Pamiparibe e baixa dose de temozolomida em pacientes com câncer do trato biliar sensível à platina (PAMICC)

Critério de inclusão:

• Status de desempenho ECOG 0-1
• Diagnóstico histologicamente comprovado de adenocarcinoma do trato biliar (BTC): adenocarcinoma do ducto biliar intra-hepático, peri-hilar ou distal, adenocarcinoma da vesícula biliar ou adenocarcinoma da ampola de Vater, conforme AJCC 8ª edição.

Nota: pacientes com 'colangiocarcinoma não especificado, mas não intra-hepático' podem ser inscritos;

• Estágio da doença localmente avançado, recorrente ou metastático

• Tratamento prévio: Uma linha prévia máxima de tratamento sistêmico: Tratamento à base de platina (CisGem ou GemOx em caso de contraindicação à cisplatina) duração de até 18 semanas (4-6 ciclos) para doença localmente avançada ou metastática

  • Os pacientes devem ter completado pelo menos 80% da dose planejada
  • Os pacientes deveriam ter recebido a última dose no máximo 2 semanas antes do registro no estudo
• Doença não progressiva, mensurável ou não mensurável após tratamento à base de platina, conforme avaliado por tomografia computadorizada/ressonância magnética (RECIST 1.1), para revisão central
• A doença não mensurável é permitida se não for DP de acordo com RECIST 1.1, conforme confirmado pela revisão central, e sem progressão radiológica ou clínica, conforme avaliado pelo investigador. Na ausência de doença mensurável, a progressão é definida como uma alteração na doença não mensurável comparável em magnitude ao aumento que seria necessário para declarar DP para doença mensurável ou aparecimento de novas lesões metastáticas (RECIST 1.1).
• ECG normal de 12 derivações (pacientes com ECG anormal serão elegíveis se as alterações não forem consideradas clinicamente significativas pelo investigador local)
• Órgãos adequados e função hematológica:
• Hemoglobina ≥ 9 g/dL (transfusões anteriores são permitidas se tiverem sido feitas ≥ 3-4 dias antes de testar a hemoglobina Hb)
• Glóbulo branco (WBC) ≥ 3,0 x 109/L
• Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1,5 x 109/L
• Contagem de plaquetas ≥ 100 x 109/L
• Bilirrubina total ≤ 1,5 x limite superior do normal (LSN), exceto em indivíduos com suspeita ou diagnóstico estabelecido de Síndrome de Gilbert, que devem ter nível de bilirrubina total < 3,0 x LSN.
• ALT (ou AST) & fosfatase alcalina ≤ 3 x LSN; ≤ 5 x LSN em caso de metástases hepáticas
• Albumina sérica ≥ 2,5 g/dL
• A taxa de filtração glomerular estimada (eGFR) de acordo com MDRD deve ser > 50ml/min
• Razão Normalizada Internacional (INR) ou Tempo de Protrombina (PT): ≤ 1,5 x LSN, a menos que o paciente esteja recebendo terapia anticoagulante, desde que o PT ou o Tempo de Tromboplastina Parcial (PTT) esteja dentro da faixa terapêutica do uso pretendido de anticoagulantes

• As seguintes modalidades de tratamento local são permitidas antes da inscrição dentro das regras descritas (desde que tenha havido uma recuperação completa):

  • Cirurgia: os pacientes podem ter sido submetidos a uma operação não curativa (ou seja, ressecção R2 [com doença residual macroscópica] ou apenas cirurgia paliativa de bypass), realizada pelo menos 28 dias antes da inscrição/randomização
  • Radioterapia: os pacientes podem ter recebido radioterapia prévia (com ou sem radiossensibilização de baixa dose de quimioterapia) para doença localizada, desde que o paciente tenha se recuperado totalmente e pelo menos 28 dias tenham se passado desde a RT… e a doença mensurável esteja fora do previamente tratado área
  • Terapia fotodinâmica (PDT) apenas para doença localizada sem evidência de doença metastática - os pacientes podem ter recebido PDT anterior, desde que o paciente tenha se recuperado totalmente e pelo menos 28 dias tenham se passado desde a PDT e a doença mensurável esteja fora do previamente tratado área
  • Outros tratamentos localizados anteriores direcionados a lesões intra-hepáticas, como radioterapia interna seletiva (SIRT), quimioembolização transarterial (TACE) e ablação por radiofrequência (RFA), são permitidos, desde que o paciente o tenha concluído pelo menos 28 dias antes da inscrição/randomização, com recuperação total e a doença mensurável está fora da área previamente tratada
• Qualquer toxicidade de CisGem/GemOx deve ser resolvida, exceto alopecia (qualquer grau), fadiga de grau 1, anorexia de grau 1, neurotoxicidade periférica de grau 1 e ototoxicidade de grau 1
• Se clinicamente indicado, drenagem biliar adequada ou inserção de stent deve ter sido realizada e o paciente deve ter se recuperado totalmente de acordo com o médico assistente
• Mulheres com potencial para engravidar (WOCBP) devem ter um teste de gravidez sérico negativo dentro de 72 horas antes da primeira dose do tratamento do estudo.

Nota: mulheres com potencial para engravidar são definidas como mulheres na pré-menopausa capazes de engravidar (i.e. mulheres que tiveram qualquer evidência de menstruação nos últimos 12 meses, com exceção daquelas que tiveram histerectomia prévia). No entanto, mulheres que estiveram amenorréicas por 12 meses ou mais ainda são consideradas com potencial para engravidar se a amenorréia for possivelmente devida a quimioterapia prévia, antiestrogênios, baixo peso corporal, supressão ovariana ou outros motivos.

• Mulheres e homens em idade fértil/reprodutiva devem usar medidas de controle de natalidade altamente eficazes, durante o período de tratamento do estudo e por pelo menos 6 meses após a última dose do tratamento, de acordo com as diretrizes do CTFG
• Indivíduos do sexo feminino que estejam amamentando devem descontinuar a amamentação antes da primeira dose do tratamento do estudo e até 6 meses após o último tratamento do estudo.
• Homens não estéreis devem usar métodos contraceptivos durante o tratamento e por 6 meses após a última dose
• Homens não estéreis devem evitar a doação de esperma durante o estudo e por pelo menos 6 meses após a última dose do tratamento do estudo.
• Antes do registro/randomização do paciente, o consentimento informado por escrito deve ser fornecido de acordo com o ICH/GCP e os regulamentos nacionais/locais.

Critério de exclusão:

• Pacientes com carcinoma escamoso, todos mistos com tipos não adenocarcinoma (por exemplo, com carcinoma neuroendócrino, hepatocelular, escamoso, adenoescamoso e medular)
• Terapia prévia para BTC com um inibidor de IDH 1 ou 2 ou qualquer outro anticorpo monoclonal
• Indivíduos com derrame pleural, derrame pericárdico ou ascite com sintomas não controlados por medicação ou que necessitem de procedimentos de drenagem atuais (uma vez por mês ou com mais frequência).
• Metástases do sistema nervoso central ou disseminação leptomeníngea da doença.
• Pacientes que estão atualmente participando e recebendo a terapia do estudo ou que participaram de um estudo com um agente experimental e receberam a terapia do estudo ou usaram um dispositivo experimental semanas antes da inscrição/randomização.
• Os pacientes com malignidade tratada anteriormente são elegíveis para participar se todo o tratamento dessa malignidade foi concluído pelo menos 2 anos antes do registro e o paciente não tem evidência de doença. Exceções: pacientes com carcinoma basocelular, espinocelular da pele atualmente tratado, carcinoma de próstata tratado com baixo escore de Gleason localizado (ou seja, câncer de próstata ressecado estágio pT1-2 com escore de Gleason ≤ 6 e PSA pós-operatório < 0,5 ng/ml) ou em -situ carcinoma do colo do útero são elegíveis.
• Incapacidade de engolir e/ou reter comprimidos orais
• Síndrome de má absorção ou outra condição que interfira na absorção enteral
• Infecção grave que requer antibióticos orais ou IV dentro de 7 dias antes do registro
• Contra-indicação conhecida para cisplatina, oxaliplatina, gencitabina
• Contraindicação conhecida para traçador de imagem ou qualquer produto de meio de contraste e contraindicações para TC/RM
• Hipersensibilidade à substância ativa temozolomida ou a qualquer um dos excipientes mencionados no RCM.
• Hipersensibilidade à dacarbazina (DTIC).
• Qualquer condição psicológica, familiar, sociológica ou geográfica que possa prejudicar o cumprimento do protocolo do estudo e cronograma de acompanhamento; essas condições devem ser discutidas com o paciente antes do registro no estudo.
• Tem história conhecida ou evidência atual de HIV
• Tem história conhecida de Hepatite B ou C crônica ou evidência atual de Hepatite B ou Hepatite C ativa.

Observação: o paciente será elegível se

• Teste de antígeno de superfície da hepatite B (HBsAg) negativo na triagem
• Teste de anticorpos anticore de hepatite B total negativo (HBcAb) na triagem, ou teste de HBcAb total positivo seguido de teste de DNA do vírus da hepatite B (HBV) negativo na triagem. O teste de HBV DNA será realizado apenas para pacientes com teste de HBcAb total positivo.