Léčba proxalutamidem u pacientů s COVID-19 na jednotce intenzivní péče

Během pokračující pandemie SARS-CoV-2 (COVID-19) několik studií uvedlo významný rozdíl v míře závažných případů mezi dospělými ženami a dospělými muži (42 % vs. 58 %). U dětí mladších 14 let byla míra závažných případů hlášena jako extrémně nízká. K vysvětlení tohoto rozdílu bylo navrženo několik teorií včetně kouření cigaret a životních návyků. Žádná teorie však neodpovídá jak rozdílu mezi pohlavími v závažných případech, tak sníženému riziku u dětí před pubertou. Náš minulý výzkum mužské androgenetické alopecie (AGA) nás vedl ke zkoumání souvislosti mezi androgeny a patogenezí COVID-19. U normálních subjektů vykazuje exprese androgenu významné rozdíly mezi muži a ženami, stejně jako mezi dospělými a dětmi před pubertou.

SARS-CoV-2 primárně infikuje pneumocyty typu II v lidských plicích. SARS-CoV-2 vstupuje do pneumocytů kotvením k ACE2 buněčnému povrchovému receptoru. Před vazbou na receptor podléhají virové spike proteiny proteolytické aktivaci transmembránovou proteázou, serinem 2 (TMPRSS2). Inhibice nebo knockdown TMPRSS2 snižuje schopnost SARS-CoV-1 (příbuzný virus SARS-CoV-2) infikovat buňky in vitro. TMPRSS2 navíc také usnadňuje vstup chřipky A a chřipky B do primárních buněk lidských dýchacích cest a typu II. pneumocyty.

Lidský gen TMPRSS2 má 15 bp prvek odezvy na androgen a u lidí jsou androgeny jedinými známými promotory transkripce pro gen TMPRSS2. Ve studii androgenem stimulovaných buněk rakoviny prostaty (LNCaP) bylo zvýšení exprese mRNA TMPRSS2 zprostředkováno androgenním receptorem. Dále, ACE2 receptor, také kritický pro virovou infekčnost SARS-CoV-2, je ovlivněn mužskými pohlavními hormony s vyšší aktivitou nacházející se u mužů.

Již dříve vyšetřovatelé informovali o výsledcích dvou retrospektivních kohortních analýz prokazujících ochranný účinek inhibitorů 5-alfa-reduktázy (5ARi) na muže s COVID-19. Ve studii 77 mužů hospitalizovaných s COVID-19 vyšetřovatelé zjistili, že mezi muži užívajícími 5ARis bylo 8 % přijato na JIP ve srovnání s 58 % mužů, kteří neužívali 5ARis (P = 0,0015). V kohortě byly 5ARi spojeny se sníženým rizikem přijetí na JIP RR 0,14 (95% CI: 0,02-0,94). Podobně výzkumníci prokázali, že frekvence příznaků COVID-19 byla drasticky snížena u mužů užívajících 5ARis v ambulantním prostředí. . A statisticky významné (p<0,05) snížení frekvence 20 z 29 klinických příznaků bylo pozorováno u mužů AGA užívajících 5ARis ve srovnání s muži AGA, kteří 5ARis neužívali. Například 38 % a 2 % mužů mělo nízkou horečku, 60 % a 6 % suchý kašel a 88 % a 15 % uvádělo anosmii ve skupinách bez 5ARi a 5ARi.18

Jedním z omezení 5ARis je časový průběh potřebný k dosažení systémového snížení DHT. Jako takový výzkumníci zkoumali použití nového antagonisty androgenního receptoru druhé generace proxalutamidu jako prostředku pro rychlé snížení aktivity AR. Proxalutamid (GT0918) vykazuje dvojí mechanismus účinku. Je vysoce účinný při inhibici AR a také vykazuje farmakologické účinky indukce down-regulace exprese AR; mechanismus, který není přítomen u bikalutamidu a enzalutamidu. Vzhledem k dvojímu mechanismu účinku se očekává, že půjde o účinnější a méně toxickou antiandrogenní lékovou terapii druhé generace. Klinické důkazy prokázaly, že proxalutamid snižuje expresi a aktivitu AR. Navíc bylo hlášeno, že proxalutamid snižuje expresi ACE2. Obojí by bylo prospěšné pro prevenci vstupu SARS-CoV-2 do plicních buněk. Navíc žádný z 5AR, který je v současné době schválen americkou FDA, nebyl testován ve studiích fáze I u žen. Jako takové se nedoporučují ženám. Studie fáze I pro proxalutamid byly úspěšně dokončeny u mužů i žen.

V prosinci 2020 výzkumníci dokončili dvojitě zaslepenou, randomizovanou, prospektivní, výzkumnou studii léčby proxalutamidem u nehospitalizovaných mužských pacientů s COVID-19 (NCT04446429). Délka studie byla 30 dní. Proxalutamid byl podáván 200 mg q.d. po dobu 15 dnů. Muži zařazení do studie byli starší 50 let. Studii dokončilo dvě stě šedesát dva mužů. 134 mužů bylo přiděleno do skupiny proxalutamidu a 128 mužů bylo přiděleno do kontrolní skupiny. V kontrolní skupině bylo hospitalizováno 35 subjektů ve srovnání s nulou ve skupině s proxalutamidem. Podíl hospitalizovaných pacientů s COVID-19 byl významně odlišný mezi proxalutamidem a kontrolním ramenem; χ2 (1) = 42,051, p<.0001. Rozdíl v proporcích byl 27,30 % s 95 % CI: [19,79 %, 35,59 %]. Žádný subjekt užívající proxalutamid nezemřel ve srovnání s 2 (1,56 %) v kontrolní skupině. V průběhu studie nebyly hlášeny žádné nežádoucí účinky související s léčbou.

Na základě výsledků studie proxalutamidem pro nehospitalizované mužské pacienty COVID-19 (NCT04446429) je účelem této studie posoudit účinnost a bezpečnost proxalutamidu jako léčby pacientů s COVID-19 na jednotce intenzivní péče.