Leczenie proksalutamidem pacjentów z COVID-19 na oddziale intensywnej terapii

Podczas trwającej pandemii SARS-CoV-2 (COVID-19) kilka badań wykazało znaczną różnicę w odsetku ciężkich przypadków między dorosłymi kobietami i dorosłymi mężczyznami (42% vs 58%). Wśród dzieci w wieku poniżej 14 lat odsetek ciężkich przypadków był bardzo niski. Aby wyjaśnić tę różnicę, zaproponowano kilka teorii, w tym palenie papierosów i nawyki związane ze stylem życia. Jednak żadna teoria nie pasuje zarówno do różnicy płci w ciężkich przypadkach, jak i do zmniejszonego ryzyka u dzieci przed okresem dojrzewania. Nasze wcześniejsze badania nad męskim łysieniem androgenowym (AGA) doprowadziły nas do zbadania związku między androgenami a patogenezą COVID-19. U osób zdrowych ekspresja androgenów wykazuje znaczne różnice między mężczyznami i kobietami, a także między dorosłymi a dziećmi przed okresem dojrzewania.

SARS-CoV-2 infekuje głównie pneumocyty typu II w płucach człowieka. SARS-CoV-2 wnika do pneumocytów poprzez zakotwiczenie w receptorze powierzchniowym komórki ACE2. Przed związaniem z receptorem wirusowe białka kolczaste przechodzą proteolityczne priming przez transbłonową proteazę, serynę 2 (TMPRSS2). Hamowanie lub powalenie TMPRSS2 zmniejsza zdolność SARS-CoV-1 (wirusa spokrewnionego z SARS-CoV-2) do infekowania komórek in vitro. Ponadto TMPRSS2 ułatwia również wnikanie wirusa grypy A i grypy B do pierwotnych ludzkich komórek dróg oddechowych i komórek typu II pneumocyty.

Ludzki gen TMPRSS2 ma element odpowiedzi na androgeny o długości 15 pz, a u ludzi androgeny są jedynymi znanymi promotorami transkrypcji genu TMPRSS2. W badaniu komórek raka prostaty stymulowanych androgenami (LNCaP) wzrost ekspresji mRNA TMPRSS2 był pośredniczony przez receptor androgenowy. Ponadto na receptor ACE2, również krytyczny dla zakaźności wirusa SARS-CoV-2, wpływają męskie hormony płciowe o większej aktywności występującej u mężczyzn.

Wcześniej badacze przedstawili wyniki dwóch retrospektywnych analiz kohortowych wykazujących ochronne działanie inhibitorów 5-alfa-reduktazy (5ARi) na mężczyzn z COVID-19. W badaniu 77 mężczyzn hospitalizowanych z powodu COVID-19 badacze stwierdzili, że wśród mężczyzn przyjmujących 5ARis 8% zostało przyjętych na OIOM w porównaniu do 58% mężczyzn nieprzyjmujących 5ARis (P = 0,0015). W kohorcie 5ARis wiązało się ze zmniejszonym ryzykiem przyjęć na OIOM RR 0,14 (95% CI: 0,02-0,94). Podobnie badacze wykazali, że częstość objawów COVID-19 została drastycznie zmniejszona u mężczyzn stosujących 5ARis w warunkach ambulatoryjnych . Istotny statystycznie (p<0,05) zmniejszenie częstości 20 z 29 objawów klinicznych zaobserwowano u mężczyzn AGA stosujących 5ARis w porównaniu z mężczyznami AGA niestosującymi 5ARis. Na przykład 38% i 2% mężczyzn miało niską gorączkę, 60% i 6% suchy kaszel, a 88% i 15% zgłosiło brak węchu odpowiednio w grupach bez 5ARi i 5ARi.18

Jednym z ograniczeń 5ARis jest czas wymagany do osiągnięcia ogólnoustrojowej redukcji DHT. W związku z tym badacze zbadali zastosowanie nowego antagonisty receptora androgenowego drugiej generacji, proksalutamidu, jako środka do szybkiego zmniejszenia aktywności AR. Proksalutamid (GT0918) wykazuje podwójny mechanizm działania. Jest wysoce skuteczny w hamowaniu AR, jak również wykazuje efekty farmakologiczne indukowania regulacji w dół ekspresji AR; mechanizm, który nie występuje w bikalutamidzie i enzalutamidzie. Ze względu na podwójny mechanizm działania oczekuje się, że będzie skuteczniejszą i mniej toksyczną terapią lekami antyandrogenowymi drugiej generacji. Dowody kliniczne wykazały, że proksalutamid obniża ekspresję i aktywność AR. Ponadto donoszono, że proksalutamid obniża ekspresję ACE2. Oba byłyby korzystne dla zapobiegania przedostawaniu się SARS-CoV-2 do komórek płuc. Ponadto żaden z 5AR jest obecnie zatwierdzonych przez amerykańską FDA nie został przetestowany w badaniach fazy I u kobiet. Jako takie nie są zalecane dla kobiet. Badania fazy I dotyczące proxalutamidu zostały pomyślnie zakończone zarówno u mężczyzn, jak iu kobiet.

W grudniu 2020 r. badacze zakończyli podwójnie ślepe, randomizowane, prospektywne badanie badawcze leczenia proksalutamidem niehospitalizowanych pacjentów z COVID-19 (NCT04446429). Długość badania wynosiła 30 dni. Proksalutamid podawano 200mg qd. przez 15 dni. Mężczyźni biorący udział w badaniu byli w wieku 50 lat i starsi. Badanie ukończyło dwustu sześćdziesięciu dwóch mężczyzn. 134 mężczyzn przydzielono do grupy proksalutamidu, a 128 mężczyzn przydzielono do grupy kontrolnej. Trzydziestu pięciu pacjentów było hospitalizowanych w grupie kontrolnej w porównaniu do zera w grupie proksalutamidu. Odsetek hospitalizowanych pacjentów z COVID-19 był istotnie różny w grupie otrzymującej proxalutamid i grupę kontrolną; χ2 (1) = 42,051, p<0,0001. Różnica w proporcjach wyniosła 27,30% przy 95% CI: [19,79%, 35,59%]. Żaden osobnik otrzymujący proksalutamid nie zmarł w porównaniu z 2 (1,56%) w grupie kontrolnej. W trakcie badania nie zgłoszono żadnych zdarzeń niepożądanych związanych z leczeniem.

W oparciu o wyniki badania Proxalutamide Treatment for Non-Hospitalized COVID-19 Male Pacjentów (NCT04446429), celem tego badania jest ocena skuteczności i bezpieczeństwa stosowania proxalutamidu w leczeniu pacjentów z COVID-19 na oddziale intensywnej terapii