Proksalutamidihoito COVID-19-potilaille tehohoidossa

Jatkuvan SARS-CoV-2 (COVID-19) -pandemian aikana useat tutkimukset ovat raportoineet merkittävästä erosta vakavien tapausten määrässä aikuisten naisten ja aikuisten miesten välillä (42 % vs 58 %). Alle 14-vuotiaiden lasten keskuudessa vakavien tapausten osuuden ilmoitettiin olevan erittäin alhainen. Tämän eron selittämiseksi on ehdotettu useita teorioita, mukaan lukien tupakointi ja elämäntavat. Mikään teoria ei kuitenkaan sovi sekä sukupuolten väliseen eroon vaikeissa tapauksissa että pienentyneelle riskille esimurrosikäisillä lapsilla. Aiemmat tutkimuksemme miesten androgeneettisestä hiustenlähtöstä (AGA) ovat johtaneet siihen, että olemme tutkineet androgeenien ja COVID-19-patogeneesin välistä yhteyttä. Normaaleilla koehenkilöillä androgeenin ilmentyminen osoittaa merkittävää vaihtelua miesten ja naisten välillä sekä aikuisten ja esimurrosikäisten lasten välillä.

SARS-CoV-2 infektoi ensisijaisesti tyypin II pneumosyyttejä ihmisen keuhkoissa. SARS-CoV-2 pääsee pneumosyytteihin ankkuroimalla ACE2-solupinnan reseptoriin. Ennen reseptoriin sitoutumista viruspiikkiproteiinit läpikäyvät proteolyyttisen esikäsittelyn transmembraaniproteaasin, seriini 2:n (TMPRSS2) toimesta. TMPRSS2:n esto tai tuhoutuminen vähentää SARS-CoV-1:n (SARS-CoV-2:lle sukua olevan viruksen) kykyä infektoida soluja in vitro. Lisäksi TMPRSS2 helpottaa myös influenssa A:n ja influenssa B:n pääsyä ihmisen primaarisiin hengitysteiden soluihin ja tyypin II soluihin. pneumosyytit.

Ihmisen TMPRSS2-geenissä on 15 bp androgeenivasteelementti, ja ihmisillä androgeenit ovat ainoat tunnetut TMPRSS2-geenin transkription promoottorit. Androgeenistimuloituja eturauhassyöpäsoluja (LNCaP) koskevassa tutkimuksessa androgeenireseptori välitti TMPRSS2-mRNA-ekspression lisääntymistä. Lisäksi ACE2-reseptoriin, joka on myös kriittinen SARS-CoV-2-viruksen tarttuvuuden kannalta, vaikuttavat miessukupuolihormonit, joiden aktiivisuus miehillä on korkeampi.

Aiemmin tutkijat ovat raportoineet kahden retrospektiivisen kohorttianalyysin tulokset, jotka osoittavat 5-alfa-reduktaasin estäjien (5ARi) suojaavan vaikutuksen miehillä, joilla on COVID-19. Tutkimuksessa, jossa 77 COVID-19:n takia sairaalahoidossa olevaa miestä tutkijat havaitsivat, että 5ARis-hoitoa saavista miehistä 8 % joutui teho-osastolle verrattuna 58 prosenttiin miehistä, jotka eivät saaneet 5ARis:ta (P = 0,0015). Kohortissa 5ARis liittyi vähentyneeseen tehohoitoon pääsyn riskiin RR 0,14 (95 % CI: 0,02-0,94). Vastaavasti tutkijat ovat osoittaneet, että COVID-19-oireiden esiintymistiheys väheni huomattavasti miehillä, jotka käyttivät 5AR:ia avohoidossa. . Tilastollisesti merkitsevä (p<0,05) AGA-miehillä, jotka käyttivät 5ARis:ta, havaittiin 20 kliinisen oireen esiintymistiheyden vähenemistä 29:stä verrattuna AGA-miehiin, jotka eivät käyttäneet 5ARis-hoitoa. Esimerkiksi 38 %:lla ja 2 %:lla miehistä oli matala-asteinen kuume, 60 %:lla ja 6 %:lla kuiva yskä ja 88 % ja 15 % raportoivat anosmiasta ei-5ARi- ja 5ARi-ryhmissä.18

Yksi 5ARis:n rajoituksista on aika, joka tarvitaan systeemisten DHT-vähennysten saavuttamiseen. Sellaisenaan tutkijat tutkivat uuden toisen sukupolven androgeenireseptorin antagonistin Proxalutamide käyttöä keinona vähentää AR-aktiivisuutta nopeasti. Proksalutamidilla (GT0918) on kaksi vaikutusmekanismia. Se on erittäin tehokas inhiboimaan AR:ta sekä osoittamaan farmakologisia vaikutuksia indusoimaan AR:n ilmentymisen vaimenemista; mekanismi, jota ei ole bikalutamidissa ja entsalutamidissa. Kaksinkertaisen vaikutusmekanismin vuoksi sen odotetaan olevan tehokkaampi ja vähemmän myrkyllinen toisen sukupolven antiandrogeenilääkehoito. Kliiniset todisteet ovat osoittaneet, että Proxalutamide alentaa AR:n ilmentymistä ja aktiivisuutta. Lisäksi on raportoitu, että Proxalutamide alentaa ACE2:n ilmentymistä. Molemmat olisivat hyödyllisiä SARS-CoV-2:n pääsyn keuhkosoluihin estämisessä. Lisäksi yhtäkään Yhdysvaltain FDA:n tällä hetkellä hyväksymistä 5AR:ista ei ole testattu vaiheen I tutkimuksissa naisilla. Sellaisenaan niitä ei suositella naisille. Proxalutamide I vaiheen tutkimukset on saatu onnistuneesti päätökseen sekä miehillä että naisilla.

Joulukuussa 2020 tutkijat saivat päätökseen kaksoissokkoutetun, satunnaistetun, prospektiivisen tutkimustutkimuksen proksalutamidihoidosta ei-sairaalaisille COVID-19-miespotilaille (NCT04446429). Tutkimuksen pituus oli 30 päivää. Proksalutamidia annettiin 200 mg q.d. 15 päivän ajan. Tutkimukseen osallistuneet miehet olivat yli 50-vuotiaita. Kaksisataakuusikymmentäkaksi miestä suoritti tutkimuksen. 134 miestä määrättiin Proxalutamide-ryhmään ja 128 miestä kontrolliryhmään. Kolmekymmentäviisi potilasta joutui sairaalahoitoon kontrolliryhmässä verrattuna nollaan Proxalutamide-ryhmään. Sairaalaan joutuneiden COVID-19-potilaiden osuus erosi merkittävästi Proxalutamide- ja kontrolliryhmien välillä; χ2(1) = 42,051, p<.0001. Osuuksien ero oli 27,30 % 95 %:n luottamusvälillä: [19,79 %, 35,59 %]. Yksikään proksalutamidia saanut henkilö ei kuollut verrattuna kahteen (1,56 %) vertailuryhmään. Hoitoon liittyviä haittavaikutuksia ei raportoitu tutkimuksen aikana.

Proxalutamide Treatment for Non-hospitalized COVID-19 Male Patients -tutkimuksen (NCT04446429) tulosten perusteella tämän tutkimuksen tarkoituksena on arvioida proksalutamidin tehoa ja turvallisuutta COVID-19-potilaiden hoitona tehohoidossa.