Tratamento de proxalutamida para pacientes com COVID-19 em unidade de terapia intensiva

Durante a pandemia contínua de SARS-CoV-2 (COVID-19), vários estudos relataram uma diferença significativa na taxa de casos graves entre mulheres e homens adultos (42% vs 58%). Entre crianças menores de 14 anos, a taxa de casos graves foi relatada como extremamente baixa. Para explicar essa diferença, várias teorias foram propostas, incluindo tabagismo e hábitos de vida. No entanto, nenhuma teoria se encaixa tanto na diferença de gênero em casos graves quanto na redução do risco em crianças pré-púberes. Nossas pesquisas anteriores sobre alopecia androgenética masculina (AGA) nos levaram a investigar uma associação entre andrógenos e a patogênese da COVID-19. Em indivíduos normais, a expressão androgênica demonstra variação significativa entre homens e mulheres, bem como entre adultos e crianças pré-púberes.

O SARS-CoV-2 infecta principalmente os pneumócitos tipo II no pulmão humano. O SARS-CoV-2 entra nos pneumócitos, ancorando-se ao receptor de superfície celular ACE2. Antes da ligação ao receptor, as proteínas de pico viral sofrem iniciação proteolítica pela protease transmembrana, serina 2 (TMPRSS2). A inibição ou derrubada do TMPRSS2 reduz a capacidade do SARS-CoV-1 (um vírus relacionado ao SARS-CoV-2) de infectar células in vitro. Além disso, o TMPRSS2 também facilita a entrada de influenza A e influenza B nas células primárias das vias aéreas humanas e tipo II pneumócitos.

O gene TMPRSS2 humano tem um elemento de resposta androgênica de 15 pb e, em humanos, os andrógenos são os únicos promotores de transcrição conhecidos para o gene TMPRSS2. Em um estudo de células de câncer de próstata estimuladas por androgênio (LNCaP), o aumento da expressão do mRNA de TMPRSS2 foi mediado pelo receptor de androgênio. Além disso, o receptor ACE2, também crítico para a infecciosidade viral SARS-CoV-2, é afetado pelos hormônios sexuais masculinos com maior atividade encontrada nos homens.

Anteriormente, os investigadores relataram os resultados de duas análises retrospectivas de coorte demonstrando o efeito protetor dos inibidores da 5-alfa-redutase (5ARi) para homens com COVID-19. Em um estudo com 77 homens hospitalizados com COVID-19, os investigadores descobriram que entre os homens que tomavam 5ARis, 8% foram internados na UTI em comparação com 58% dos homens que não tomavam 5ARis (P = 0,0015). Na coorte, os 5ARis foram associados a um risco reduzido de internações na UTI RR 0,14 (95% CI: 0,02-0,94). . A estatisticamente significativa (p <0,05) redução na frequência de 20 dos 29 sintomas clínicos foi observada em homens AIG usando 5ARis em comparação com homens AIG que não usavam 5ARis. Por exemplo, 38% e 2% dos homens apresentaram febre baixa, 60% e 6% tosse seca e 88% e 15% relataram anosmia nos grupos não-5ARi e 5ARi, respectivamente.18

Uma limitação do 5ARis é o tempo necessário para alcançar reduções sistêmicas de DHT. Como tal, os investigadores exploraram o uso de um novo antagonista do receptor de androgênio de segunda geração, a proxalutamida, como um meio de redução rápida da atividade de AR. A proxalutamida (GT0918) demonstra um duplo mecanismo de ação. É altamente eficaz na inibição de AR, bem como na exibição de efeitos farmacológicos de indução da regulação negativa da expressão de AR; o mecanismo que não está presente na bicalutamida e na enzalutamida. Devido ao duplo mecanismo de ação, espera-se que seja uma terapia medicamentosa antiandrogênica de segunda geração mais eficaz e menos tóxica. Evidências clínicas demonstraram que a proxalutamida reduz a expressão e a atividade do AR. Além disso, foi relatado que a proxalutamida reduz a expressão de ACE2. Ambos seriam benéficos para prevenir a entrada do SARS-CoV-2 nas células pulmonares. Além disso, nenhum dos 5ARis atualmente aprovados pelo FDA dos EUA foi testado em estudos de fase I em mulheres. Como tal, não são recomendados para mulheres. Os estudos de fase I para a proxalutamida foram concluídos com sucesso em homens e mulheres.

Em dezembro de 2020, os investigadores concluíram um estudo investigativo duplo-cego, randomizado, prospectivo sobre o tratamento com proxalutamida para pacientes masculinos não hospitalizados com COVID-19 (NCT04446429). A duração do estudo foi de 30 dias. A proxalutamida foi administrada 200mg q.d. por 15 dias. Os homens incluídos no estudo tinham 50 anos ou mais. Duzentos e sessenta e dois homens completaram o estudo. 134 homens foram designados para o grupo Proxalutamida e 128 homens foram designados para o grupo de controle. Trinta e cinco indivíduos foram hospitalizados no grupo controle em comparação com zero no grupo Proxalutamida. A proporção de pacientes com COVID-19 hospitalizados foi significativamente diferente entre os braços Proxalutamida e controle; χ2 (1) = 42,051, p<.0001. A diferença de proporções foi de 27,30% com IC 95%: [19,79%, 35,59%]. Nenhum sujeito que recebeu proxalutamida morreu em comparação com 2 (1,56%) no grupo controle. Não houve nenhum evento adverso relacionado ao tratamento relatado durante o curso do estudo.

Com base nos resultados do estudo Proxalutamide Treatment for Non-Hospitalized COVID-19 Male Patients (NCT04446429), o objetivo deste estudo é avaliar a eficácia e a segurança da proxalutamida como tratamento para pacientes com COVID-19 na unidade de terapia intensiva