Лечение проксалутамидом пациентов с COVID-19 в отделении интенсивной терапии

Во время продолжающейся пандемии SARS-CoV-2 (COVID-19) в нескольких исследованиях сообщалось о значительной разнице в частоте тяжелых случаев между взрослыми женщинами и взрослыми мужчинами (42% против 58%). Сообщается, что среди детей в возрасте до 14 лет частота тяжелых случаев крайне низка. Чтобы объяснить эту разницу, было предложено несколько теорий, включая курение сигарет и образ жизни. Однако ни одна теория не соответствует как гендерным различиям в тяжелых случаях, так и снижению риска у детей допубертатного возраста. Наши прошлые исследования мужской андрогенетической алопеции (АГА) привели нас к изучению связи между андрогенами и патогенезом COVID-19. У нормальных субъектов экспрессия андрогенов демонстрирует значительные различия между мужчинами и женщинами, а также между взрослыми и детьми препубертатного возраста.

SARS-CoV-2 в первую очередь поражает пневмоциты типа II в легких человека. SARS-CoV-2 проникает в пневмоциты, прикрепляясь к рецептору ACE2 на поверхности клетки. Перед связыванием с рецептором вирусные шиповидные белки подвергаются протеолитическому праймированию трансмембранной протеазой серином 2 (TMPRSS2). Ингибирование или нокдаун TMPRSS2 снижает способность SARS-CoV-1 (родственного вирусу SARS-CoV-2) инфицировать клетки in vitro. пневмоциты.

Ген TMPRSS2 человека имеет элемент ответа на андрогены размером 15 п.н., и у человека андрогены являются единственными известными промоторами транскрипции гена TMPRSS2. В исследовании андроген-стимулированных клеток рака предстательной железы (LNCaP) увеличение экспрессии мРНК TMPRSS2 было опосредовано андрогенным рецептором. Кроме того, на рецептор ACE2, который также имеет решающее значение для вирусной инфекционности SARS-CoV-2, влияют мужские половые гормоны с более высокой активностью, обнаруженной у мужчин.

Ранее исследователи сообщали о результатах двух ретроспективных когортных анализов, демонстрирующих защитный эффект ингибиторов 5-альфа-редуктазы (5ARi) у мужчин с COVID-19. В исследовании 77 мужчин, госпитализированных с COVID-19, исследователи обнаружили, что среди мужчин, принимающих 5ARis, 8% были госпитализированы в отделение интенсивной терапии по сравнению с 58% мужчин, не принимавших 5ARis (P = 0,0015). В когорте 5AR были связаны со снижением риска госпитализации в отделение интенсивной терапии RR 0,14 (95% ДИ: 0,02-0,94). Аналогичным образом исследователи продемонстрировали, что частота симптомов COVID-19 была резко снижена у мужчин, использующих 5AR в амбулаторных условиях. . Статистически значимый (p<0,05) снижение частоты 20 из 29 клинических симптомов наблюдалось у мужчин с AGA, применяющих 5ARis, по сравнению с мужчинами с AGA, не использующими 5ARis. Например, у 38% и 2% мужчин была субфебрильная температура, у 60% и 6% — сухой кашель, а у 88% и 15% — аносмия в группах без 5ARi и 5ARi соответственно.18

Одним из ограничений 5ARis является период времени, необходимый для достижения системного снижения DHT. Таким образом, исследователи изучали использование нового антагониста андрогенных рецепторов второго поколения проксалутамида в качестве средства для быстрого снижения активности АР. Проксалутамид (GT0918) демонстрирует двойной механизм действия. Он очень эффективен в ингибировании AR, а также проявляет фармакологические эффекты, вызывая подавление экспрессии AR; механизм, которого нет у бикалутамида и энзалутамида. Из-за двойного механизма действия ожидается, что это будет более эффективная и менее токсичная антиандрогенная лекарственная терапия второго поколения. Клинические данные показали, что проксалутамид снижает экспрессию и активность АР. Кроме того, сообщалось, что проксалутамид снижает экспрессию ACE2. Оба были бы полезны для предотвращения проникновения SARS-CoV-2 в клетки легких. Кроме того, ни один из 5AR, одобренных в настоящее время FDA США, не был протестирован в исследованиях фазы I у женщин. Таким образом, они не рекомендуются для женщин. Исследования фазы I проксалутамида были успешно завершены как у мужчин, так и у женщин.

В декабре 2020 года исследователи завершили двойное слепое рандомизированное проспективное исследовательское исследование лечения проксалутамидом не госпитализированных пациентов мужского пола с COVID-19 (NCT04446429). Продолжительность исследования составила 30 дней. Проксалутамид назначали по 200 мг 4 раза в сутки. на 15 дней. Мужчины, включенные в исследование, были в возрасте 50 лет и старше. Двести шестьдесят два человека завершили исследование. 134 мужчины были отнесены к группе проксалутамида, а 128 мужчин были отнесены к контрольной группе. В контрольной группе было госпитализировано 35 человек по сравнению с 0 в группе проксалутамида. Доля госпитализированных пациентов с COVID-19 значительно различалась между группами проксалутамида и контрольной группой; χ2 (1) = 42,051, р<0,0001. Разница в пропорциях составила 27,30% при 95% ДИ: [19,79%, 35,59%]. Ни один субъект, получавший проксалутамид, не умер по сравнению с 2 (1,56%) в контрольной группе. В ходе исследования не было зарегистрировано ни одного нежелательного явления, связанного с лечением.

Основываясь на результатах исследования лечения проксалутамидом пациентов мужского пола, не прошедших госпитализацию с COVID-19 (NCT04446429), целью этого исследования является оценка эффективности и безопасности проксалутамида в качестве лечения пациентов с COVID-19 в отделении интенсивной терапии.