중환자실에서 COVID-19 환자를 위한 Proxalutamide 치료

SARS-CoV-2(COVID-19) 팬데믹이 지속되는 동안 여러 연구에서 성인 여성과 성인 남성 사이의 중증 사례 비율에 상당한 차이가 있다고 보고했습니다(42% 대 58%). 14세 미만 어린이의 중증 사례 비율은 극히 낮은 것으로 보고되었습니다. 이러한 차이를 설명하기 위해 흡연과 생활 습관을 포함한 몇 가지 이론이 제안되었습니다. 그러나 심한 경우의 성별 차이와 사춘기 이전 어린이의 위험 감소에 모두 맞는 이론은 없습니다. 남성 남성형 탈모증(AGA)에 대한 과거 연구를 통해 안드로겐과 COVID-19 병인 사이의 연관성을 조사하게 되었습니다. 정상인에서 안드로겐 발현은 남성과 여성, 성인과 사춘기 전 어린이 사이에 상당한 차이가 있음을 보여줍니다.

SARS-CoV-2는 주로 인간 폐의 II형 폐포세포를 감염시킵니다. SARS-CoV-2는 ACE2 세포 표면 수용체에 고정되어 폐세포로 들어갑니다. 수용체 결합 전에, 바이러스 스파이크 단백질은 transmembrane protease, serine 2(TMPRSS2)에 의해 단백질 가수분해 프라이밍을 받습니다. TMPRSS2 억제 또는 녹다운은 SARS-CoV-1(SARS-CoV-2 관련 바이러스)이 체외에서 세포를 감염시키는 능력을 감소시킵니다. 또한, TMPRSS2는 인플루엔자 A 및 인플루엔자 B가 1차 인간 기도 세포 및 유형 II로 진입하는 것을 촉진합니다. 폐포세포.

인간 TMPRSS2 유전자는 15 bp의 안드로겐 반응 요소를 가지며, 인간에서 안드로겐은 TMPRSS2 유전자에 대해 유일하게 알려진 전사 프로모터입니다. 안드로겐 자극 전립선암 세포(LNCaP) 연구에서 TMPRSS2 mRNA 발현 증가는 안드로겐 수용체에 의해 매개되었습니다. 또한 SARS-CoV-2 바이러스 감염에 중요한 ACE2 수용체는 남성에서 발견되는 더 높은 활성을 가진 남성 성 호르몬의 영향을 받습니다.

이전에 연구자들은 COVID-19에 걸린 남성에 대한 5-알파-환원효소 억제제(5ARi)의 보호 효과를 보여주는 두 가지 후향적 코호트 분석 결과를 보고했습니다. COVID-19로 입원한 남성 77명을 대상으로 한 연구에서 조사관은 5ARis를 복용하는 남성 중 8%가 ICU에 입원한 반면 5ARis를 복용하지 않는 남성은 58%를 입원했습니다(P = 0.0015). 코호트에서 5ARis는 ICU 입원 위험 감소 RR 0.14(95% CI: 0.02-0.94)와 관련이 있었습니다. 유사하게 조사관은 외래 환자 환경에서 5ARis를 사용하는 남성의 경우 COVID-19 증상의 빈도가 크게 감소했음을 입증했습니다. . 통계적으로 유의미한(p<0.05) 5ARis를 사용하지 않는 AGA 남성에 비해 5ARis를 사용하는 AGA 남성에서 29개 임상 증상 중 20개 빈도의 감소가 관찰되었습니다. 예를 들어, 미열이 있는 남성의 38%와 2%, 마른 기침이 있는 남성의 60%와 6%, non-5ARi 그룹과 5ARi 그룹에서 각각 88%와 15%가 후각 상실을 보고했습니다.18

5ARis의 한 가지 제한 사항은 체계적인 DHT 감소를 달성하는 데 필요한 시간 과정입니다. 이와 같이 연구자들은 AR 활동의 신속한 감소를 위한 수단으로 새로운 2세대 안드로겐 수용체 길항제인 Proxalutamide의 사용을 조사했습니다. Proxalutamide(GT0918)는 이중 작용 메커니즘을 보여줍니다. 그것은 AR 억제에 매우 효과적일 뿐만 아니라 AR 발현의 하향 조절을 유도하는 약리학적 효과를 나타냅니다. 비칼루타마이드 및 엔잘루타마이드에는 존재하지 않는 메커니즘. 이중 작용 기전으로 인해 보다 효과적이고 독성이 적은 2세대 항안드로겐 약물 요법이 될 것으로 기대됩니다. Proxalutamide가 AR 발현 및 활동을 낮추는 임상 증거가 입증되었습니다. 또한 Proxalutamide가 ACE2의 발현을 낮추는 것으로 보고되었습니다. 둘 다 SARS-CoV-2가 폐 세포로 들어가는 것을 방지하는 데 도움이 됩니다. 또한 현재 미국 FDA에서 승인한 5AR 중 어느 것도 여성 대상 1상 연구에서 테스트되지 않았습니다. 따라서 여성에게는 권장되지 않습니다. Proxalutamide에 대한 1상 연구는 남성과 여성 모두에서 성공적으로 완료되었습니다.

2020년 12월, 조사관은 입원하지 않은 COVID-19 남성 환자를 위한 Proxalutamide 치료에 대한 이중 맹검, 무작위, 전향적, 조사 연구(NCT04446429)를 완료했습니다. 연구 기간은 30일이었다. Proxalutamide는 200mg q.d. 15일 동안. 연구에 등록한 남성은 50세 이상이었습니다. 262명이 연구를 완료했습니다. 134명의 남성이 Proxalutamide 그룹에 할당되었고 128명의 남성이 대조군에 할당되었습니다. Proxalutamide 그룹에서는 0명에 비해 대조군에서는 35명의 피험자가 입원했습니다. 입원한 COVID-19 환자의 비율은 Proxalutamide와 대조군 간에 유의미한 차이가 있었습니다. χ2(1) = 42.051, p<.0001. 비율의 차이는 95% CI로 27.30%였습니다: [19.79%, 35.59%]. 대조군에서 2명(1.56%)에 비해 Proxalutamide를 투여받은 피험자는 사망하지 않았습니다. 연구 과정 동안 보고된 치료 관련 부작용은 없었다.

비입원 COVID-19 남성 환자를 위한 프록살루타마이드 치료 연구(NCT04446429)의 결과를 기반으로, 이 연구의 목적은 중환자실에서 코로나19 환자를 위한 치료제로서 프록살루타마이드의 효능과 안전성을 평가하는 것입니다.