重症监护病房 COVID-19 患者的普克鲁胺治疗

在持续的 SARS-CoV-2 (COVID-19) 大流行期间，多项研究报告称，成年女性和成年男性的重症病例发生率存在显着差异（42% 对 58%）。 据报道，在 14 岁以下的儿童中，重症病例的发生率极低。 为了解释这种差异，已经提出了几种理论，包括吸烟和生活习惯。 然而，没有任何理论既适用于严重病例的性别差异，也适用于青春期前儿童的风险降低。 我们过去对男性雄激素性脱发 (AGA) 的研究促使我们调查了雄激素与 COVID-19 发病机制之间的关联。 在正常受试者中，雄激素表达在男性和女性之间以及成人和青春期前儿童之间表现出显着差异。

SARS-CoV-2 主要感染人肺中的 II 型肺细胞。 SARS-CoV-2 通过锚定到 ACE2 细胞表面受体进入肺细胞。 在受体结合之前，病毒刺突蛋白通过跨膜蛋白酶丝氨酸 2 (TMPRSS2) 进行蛋白水解启动。 TMPRSS2 抑制或敲低降低了 SARS-CoV-1（SARS-CoV-2 的相关病毒）在体外感染细胞的能力。此外，TMPRSS2 还促进甲型流感和乙型流感进入原代人气道细胞和 II 型肺细胞。

人类 TMPRSS2 基因有一个 15 bp 的雄激素反应元件，在人类中，雄激素是 TMPRSS2 基因唯一已知的转录启动子。 在雄激素刺激的前列腺癌细胞 (LNCaP) 的研究中，TMPRSS2 mRNA 表达增加是由雄激素受体介导的。 此外，ACE2 受体对 SARS-CoV-2 病毒的传染性也至关重要，它受到男性体内活性更高的雄性激素的影响。

此前，研究人员报告了两项回顾性队列分析的结果，证明了 5-α-还原酶抑制剂 (5ARi) 对男性 COVID-19 患者的保护作用。 在一项针对 77 名因 COVID-19 住院的男性的研究中，研究人员发现，在服用 5ARis 的男性中，有 8% 被送入 ICU，而未服用 5ARis 的男性则为 58%（P = 0.0015）。 在队列中，5ARis 与 ICU 入院风险降低相关 RR 0.14（95% CI：0.02-0.94）。同样，研究人员证明，在门诊环境中使用 5ARis 的男性 COVID-19 症状的频率大大降低. 具有统计学意义 (p<0.05) 与未使用 5ARis 的 AGA 男性相比，在使用 5ARis 的 AGA 男性中观察到 29 种临床症状中 20 种的频率降低。 例如，在非 5ARi 和 5ARi 组中，分别有 38% 和 2% 的男性出现低烧，60% 和 6% 的男性出现干咳，88% 和 15% 的男性报告嗅觉丧失。 18

5ARis 的一个限制是实现系统性 DHT 减少所需的时间过程。 因此，研究人员探索了使用新型第二代雄激素受体拮抗剂普克鲁胺作为快速降低 AR 活性的手段。 Proxalutamide (GT0918) 具有双重作用机制。 高效抑制AR并表现出诱导AR表达下调的药理作用；比卡鲁胺和恩杂鲁胺中不存在的机制。 由于具有双重作用机制，有望成为更有效、毒性更小的第二代抗雄激素药物治疗。 临床证据表明，Proxalutamide 可降低 AR 表达和活性。 此外，据报道，Proxalutamide 可降低 ACE2 的表达。 两者都将有利于防止 SARS-CoV-2 进入肺细胞。 此外，目前美国 FDA 批准的 5ARis 均未在女性 I 期研究中进行过测试。 因此，不建议女性使用。 普克鲁胺的 I 期研究已在男性和女性中成功完成。

2020 年 12 月，研究人员完成了一项针对非住院 COVID-19 男性患者普克鲁胺治疗的双盲、随机、前瞻性研究（NCT04446429）。 研究的长度为 30 天。 普克鲁胺 200mg q.d. 15天。 参加这项研究的男性年龄在 50 岁以上。 262 人完成了这项研究。 134 名男性被分配到 Proxalutamide 组，128 名男性被分配到对照组。 对照组有 35 名受试者住院，而普克鲁胺组为零。 住院的 COVID-19 患者比例在 Proxalutamide 和对照组之间存在显着差异； χ2 (1) = 42.051, p<.0001。 比例差异为 27.30%，95% CI：[19.79%，35.59%]。 与对照组中的 2 (1.56%) 相比，接受 Proxalutamide 的受试者没有死亡。 在研究过程中没有报告与治疗相关的不良事件。

基于普克鲁胺治疗非住院 COVID-19 男性患者研究 (NCT04446429) 的结果，本研究的目的是评估普克鲁胺治疗重症监护病房 COVID-19 患者的疗效和安全性