Proxalutamid-behandling til COVID-19-patienter på intensivafdeling

Under den fortsatte SARS-CoV-2 (COVID-19) pandemi har adskillige undersøgelser rapporteret en signifikant forskel i antallet af alvorlige tilfælde mellem voksne kvinder og voksne mænd (42 % mod 58 %). Blandt børn under 14 år blev antallet af alvorlige tilfælde rapporteret at være ekstremt lavt. For at forklare denne forskel er flere teorier blevet foreslået, herunder cigaretrygning og livsstilsvaner. Der er dog ingen teori, der passer til både kønsforskellen i alvorlige tilfælde samt reduceret risiko hos præpubertære børn. Vores tidligere forskning i mandlig androgenetisk alopeci (AGA) har fået os til at undersøge en sammenhæng mellem androgener og COVID-19-patogenese. Hos normale forsøgspersoner viser androgenekspression betydelig variation mellem mænd og kvinder såvel som mellem voksne og børn før puberteten.

SARS-CoV-2 inficerer primært type II-pneumocytter i den menneskelige lunge. SARS-CoV-2 trænger ind i pneumocytter ved at forankre til ACE2-celleoverfladereceptoren. Før receptorbinding gennemgår virale spikeproteiner proteolytisk priming af transmembranproteasen, serin 2 (TMPRSS2). TMPRSS2-hæmning eller knock-down reducerer SARS-CoV-1's (en beslægtet virus til SARS-CoV-2) til at inficere celler in vitro. Derudover letter TMPRSS2 også indtrængen af ​​influenza A og influenza B i primære humane luftvejsceller og type II pneumocytter.

Det humane TMPRSS2-gen har et 15 bp androgenresponselement, og hos mennesker er androgener de eneste kendte transkriptionspromotere for TMPRSS2-genet. I en undersøgelse af androgen-stimulerede prostatacancerceller (LNCaP) blev TMPRSS2 mRNA-ekspressionsstigning medieret af androgenreceptoren. Yderligere er ACE2-receptoren, der også er kritisk for SARS-CoV-2 viral infektivitet, påvirket af mandlige kønshormoner med højere aktivitet fundet hos mænd.

Tidligere har efterforskerne rapporteret resultaterne fra to retrospektive kohorteanalyser, der viser den beskyttende virkning af 5-alfa-reduktasehæmmere (5ARi) for mænd med COVID-19. I en undersøgelse af 77 mænd indlagt med COVID-19 fandt efterforskerne blandt mænd, der tog 5ARis, at 8 % blev indlagt på intensivafdelingen sammenlignet med 58 % af mændene, der ikke tog 5ARis (P = 0,0015). I kohorten var 5ARis forbundet med reduceret risiko for ICU-indlæggelser RR 0,14 (95 % CI: 0,02-0,94). Tilsvarende har efterforskerne vist, at hyppigheden af ​​COVID-19-symptomer var drastisk reduceret for mænd, der brugte 5ARis i ambulante omgivelser . En statistisk signifikant (p<0,05) reduktion i frekvensen af ​​20 af de 29 kliniske symptomer blev observeret hos AGA-mænd, der brugte 5ARis sammenlignet med AGA-mænd, der ikke brugte 5ARis. For eksempel rapporterede 38 % og 2 % af mændene med lavgradig feber, 60 % og 6 % med tør hoste, og 88 % og 15 % rapporterede anosmi i henholdsvis ikke-5ARi- og 5ARi-grupperne.18

En begrænsning af 5ARis er det tidsforløb, der kræves for at opnå systemiske DHT-reduktioner. Som sådan undersøgte efterforskerne brugen af ​​en ny anden generation af androgenreceptorantagonist Proxalutamid som et middel til hurtig reduktion i AR-aktivitet. Proxalutamid (GT0918) viser en dobbelt virkningsmekanisme. Det er yderst effektivt til at hæmme AR såvel som at udvise farmakologiske virkninger ved at inducere nedregulering af AR-ekspression; den mekanisme, der ikke er til stede i bicalutamid og enzalutamid. På grund af den dobbelte virkningsmekanisme forventes det at være en mere effektiv og mindre giftig anden generations anti-androgen lægemiddelbehandling. Kliniske beviser har vist, at Proxalutamid sænker AR-ekspression og aktivitet. Derudover er det blevet rapporteret, at Proxalutamid sænker ekspressionen af ​​ACE2. Begge ville være gavnlige for at forhindre SARS-CoV-2 indtrængen i lungeceller. Derudover er ingen af ​​de 5AR'er, der i øjeblikket er godkendt af US FDA, blevet testet i fase I-studier med kvinder. Som sådan anbefales det ikke til kvinder. Fase I studier for Proxalutamid er blevet gennemført med succes hos både mænd og kvinder.

I december 2020 afsluttede efterforskerne et dobbeltblindet, randomiseret, prospektivt, undersøgelsesstudie af proxalutamidbehandling til ikke-hospitaliserede mandlige COVID-19-patienter (NCT04446429). Undersøgelsens varighed var 30 dage. Proxalutamid blev administreret 200 mg q.d. i 15 dage. Mænd indskrevet i undersøgelsen var 50 år og ældre. To hundrede og toogtres mænd fuldførte undersøgelsen. 134 mænd blev tildelt Proxalutamid-gruppen og 128 mænd blev tildelt kontrolgruppen. Femogtredive forsøgspersoner blev indlagt i kontrolgruppen sammenlignet med nul i Proxalutamid-gruppen. Andelen af ​​indlagte COVID-19-patienter var signifikant forskellig mellem proxalutamid- og kontrolarme; χ2 (1) = 42,051, p<.0001. Forskellen i proportioner var 27,30 % med en 95 % CI: [19,79 %, 35,59 %]. Ingen forsøgsperson, der fik Proxalutamid, døde sammenlignet med 2 (1,56%) i kontrolgruppen. Der blev ikke rapporteret nogen behandlingsrelaterede bivirkninger i løbet af undersøgelsen.

Baseret på resultaterne af undersøgelsen af ​​proxalutamidbehandling til ikke-hospitaliserede COVID-19 mandlige patienter (NCT04446429), er formålet med denne undersøgelse at vurdere effektiviteten og sikkerheden af ​​Proxalutamid som behandling for COVID-19 patienter på intensivafdelingen