Tratamiento con proxalutamida para pacientes con COVID-19 en la Unidad de Cuidados Intensivos

Durante la continuación de la pandemia de SARS-CoV-2 (COVID-19), varios estudios informaron una diferencia significativa en la tasa de casos graves entre mujeres adultas y hombres adultos (42 % frente a 58 %). Entre los niños menores de 14 años, se informó que la tasa de casos graves era extremadamente baja. Para explicar esta diferencia, se han propuesto varias teorías que incluyen el tabaquismo y los hábitos de estilo de vida. Sin embargo, ninguna teoría se ajusta tanto a la diferencia de género en los casos graves como a la reducción del riesgo en los niños preadolescentes. Nuestra investigación anterior sobre la alopecia androgenética masculina (AGA) nos ha llevado a investigar una asociación entre los andrógenos y la patogénesis de COVID-19. En sujetos normales, la expresión de andrógenos demuestra una variación significativa entre hombres y mujeres, así como entre adultos y niños preadolescentes.

El SARS-CoV-2 infecta principalmente a los neumocitos de tipo II en el pulmón humano. El SARS-CoV-2 ingresa a los neumocitos al anclarse al receptor de superficie celular ACE2. Antes de la unión al receptor, las proteínas de pico viral se someten a cebado proteolítico por la proteasa transmembrana, serina 2 (TMPRSS2). La inhibición o eliminación de TMPRSS2 reduce la capacidad del SARS-CoV-1 (un virus relacionado con el SARS-CoV-2) para infectar células in vitro. Además, TMPRSS2 también facilita la entrada de influenza A e influenza B en las células primarias de las vías respiratorias humanas y tipo II neumocitos.

El gen TMPRSS2 humano tiene un elemento de respuesta a andrógenos de 15 pb y, en humanos, los andrógenos son los únicos promotores de transcripción conocidos para el gen TMPRSS2. En un estudio de células de cáncer de próstata estimuladas por andrógenos (LNCaP), el aumento de la expresión del ARNm de TMPRSS2 estuvo mediado por el receptor de andrógenos. Además, el receptor ACE2, también crítico para la infectividad viral del SARS-CoV-2, se ve afectado por las hormonas sexuales masculinas con mayor actividad en los hombres.

Anteriormente, los investigadores informaron los resultados de dos análisis de cohortes retrospectivos que demostraron el efecto protector de los inhibidores de la 5-alfa-reductasa (5ARi) para hombres con COVID-19. En un estudio de 77 hombres hospitalizados con COVID-19, los investigadores encontraron que entre los hombres que tomaban 5ARis, el 8 % fue admitido en la UCI en comparación con el 58 % de los hombres que no tomaban 5ARis (p = 0,0015). En la cohorte, los 5ARis se asociaron con un riesgo reducido de ingresos a la UCI RR 0,14 (IC del 95 %: 0,02-0,94). De manera similar, los investigadores demostraron que la frecuencia de los síntomas de COVID-19 se redujo drásticamente en los hombres que usaban 5ARis en un entorno ambulatorio. . A estadísticamente significativo (p<0,05) Se observó una reducción en la frecuencia de 20 de los 29 síntomas clínicos en hombres AGA que usaban 5ARis en comparación con hombres AGA que no usaban 5ARis. Por ejemplo, el 38 % y el 2 % de los hombres presentaron febrícula, el 60 % y el 6 % tos seca y el 88 % y el 15 % reportaron anosmia en los grupos no 5ARi y 5ARi, respectivamente.18

Una limitación de 5ARis es el curso de tiempo requerido para lograr reducciones sistémicas de DHT. Como tal, los investigadores exploraron el uso de un nuevo antagonista de los receptores de andrógenos de segunda generación, la proxalutamida, como un medio para reducir rápidamente la actividad de AR. La proxalutamida (GT0918) demuestra un mecanismo de acción dual. Es altamente eficaz en la inhibición de AR, así como también exhibe efectos farmacológicos de inducir la regulación a la baja de la expresión de AR; el mecanismo que no está presente en bicalutamida y enzalutamida. Debido al mecanismo de acción dual, se espera que sea una terapia con fármacos antiandrógenos de segunda generación más eficaz y menos tóxica. La evidencia clínica ha demostrado que la proxalutamida reduce la expresión y la actividad de AR. Además, se ha informado que la proxalutamida reduce la expresión de ACE2. Ambos serían beneficiosos para prevenir la entrada del SARS-CoV-2 en las células pulmonares. Además, ninguno de los 5AR actualmente aprobados por la FDA de EE. UU. ha sido probado en estudios de fase I en mujeres. Como tal, no se recomiendan para mujeres. Los estudios de fase I para proxalutamida se han completado con éxito tanto en hombres como en mujeres.

En diciembre de 2020, los investigadores completaron un estudio de investigación prospectivo, aleatorio, doble ciego del tratamiento con proxalutamida para pacientes masculinos con COVID-19 no hospitalizados (NCT04446429). La duración del estudio fue de 30 días. Se administró proxalutamida 200 mg q.d. durante 15 días. Los hombres inscritos en el estudio tenían 50 años o más. Doscientos sesenta y dos hombres completaron el estudio. Se asignaron 134 hombres al grupo de proxalutamida y 128 hombres al grupo de control. Treinta y cinco sujetos fueron hospitalizados en el grupo de control en comparación con cero en el grupo de proxalutamida. La proporción de pacientes con COVID-19 hospitalizados fue significativamente diferente entre los brazos de proxalutamida y de control; χ2 (1) = 42.051, p<.0001. La diferencia de proporciones fue del 27,30 % con un IC del 95 %: [19,79 %, 35,59 %]. Ningún sujeto que recibió proxalutamida murió en comparación con 2 (1,56 %) en el grupo de control. No se informaron eventos adversos relacionados con el tratamiento durante el curso del estudio.

Según los resultados del estudio Tratamiento con proxalutamida para pacientes masculinos con COVID-19 no hospitalizados (NCT04446429), el objetivo de este estudio es evaluar la eficacia y seguridad de la proxalutamida como tratamiento para pacientes con COVID-19 en la unidad de cuidados intensivos.