Proxalutamid-Behandlung für COVID-19-Patienten auf der Intensivstation

Während der anhaltenden SARS-CoV-2 (COVID-19)-Pandemie haben mehrere Studien einen signifikanten Unterschied in der Rate schwerer Fälle zwischen erwachsenen Frauen und erwachsenen Männern (42 % gegenüber 58 %) berichtet. Bei Kindern unter 14 Jahren wurde berichtet, dass die Rate schwerer Fälle extrem niedrig ist. Um diesen Unterschied zu erklären, wurden mehrere Theorien vorgeschlagen, darunter Zigarettenrauchen und Lebensgewohnheiten. Keine Theorie passt jedoch sowohl zum Geschlechtsunterschied in schweren Fällen als auch zum reduzierten Risiko bei vorpubertären Kindern. Unsere bisherige Forschung zur männlichen androgenetischen Alopezie (AGA) hat uns veranlasst, einen Zusammenhang zwischen Androgenen und der Pathogenese von COVID-19 zu untersuchen. Bei normalen Probanden zeigt die Androgenexpression signifikante Unterschiede zwischen Männern und Frauen sowie zwischen Erwachsenen und vorpubertären Kindern.

SARS-CoV-2 infiziert hauptsächlich Typ-II-Pneumozyten in der menschlichen Lunge. SARS-CoV-2 dringt in Pneumozyten ein, indem es sich am ACE2-Zelloberflächenrezeptor verankert. Vor der Rezeptorbindung werden virale Spike-Proteine ​​durch die Transmembranprotease Serin 2 (TMPRSS2) proteolytisch geprimt. Die Hemmung oder Knockdown von TMPRSS2 verringert die Fähigkeit von SARS-CoV-1 (einem mit SARS-CoV-2 verwandten Virus), Zellen in vitro zu infizieren. Darüber hinaus erleichtert TMPRSS2 auch den Eintritt von Influenza A und Influenza B in primäre menschliche Atemwegszellen und Typ II Pneumozyten.

Das menschliche TMPRSS2-Gen hat ein 15-bp-Androgen-Response-Element, und beim Menschen sind Androgene die einzigen bekannten Transkriptionspromotoren für das TMPRSS2-Gen. In einer Studie mit Androgen-stimulierten Prostatakrebszellen (LNCaP) wurde der Anstieg der TMPRSS2-mRNA-Expression durch den Androgenrezeptor vermittelt. Darüber hinaus wird der ACE2-Rezeptor, der ebenfalls entscheidend für die virale Infektiosität von SARS-CoV-2 ist, durch männliche Sexualhormone mit höherer Aktivität bei Männern beeinflusst.

Zuvor hatten die Ermittler die Ergebnisse von zwei retrospektiven Kohortenanalysen gemeldet, die die Schutzwirkung von 5-Alpha-Reduktase-Hemmern (5ARi) für Männer mit COVID-19 belegen. In einer Studie mit 77 Männern, die mit COVID-19 ins Krankenhaus eingeliefert wurden, stellten die Forscher fest, dass 8 % der Männer, die 5ARis einnahmen, auf die Intensivstation eingeliefert wurden, verglichen mit 58 % der Männer, die 5ARis nicht einnahmen (p = 0,0015). In der Kohorte waren 5ARis mit einem reduzierten Risiko für die Aufnahme auf die Intensivstation verbunden RR 0,14 (95 % KI: 0,02-0,94). In ähnlicher Weise haben die Prüfärzte gezeigt, dass die Häufigkeit von COVID-19-Symptomen bei Männern, die 5ARis in einem ambulanten Bereich einnahmen, drastisch reduziert war . A statistisch signifikant (p < 0,05) Bei AGA-Männern, die 5ARis einnahmen, wurde eine Verringerung der Häufigkeit von 20 der 29 klinischen Symptome beobachtet, verglichen mit AGA-Männern, die 5ARis nicht einnahmen. Beispielsweise berichteten 38 % und 2 % der Männer mit leichtem Fieber, 60 % und 6 % mit trockenem Husten und 88 % und 15 % berichteten von Anosmie in den Nicht-5ARi- bzw. 5ARi-Gruppen.18

Eine Einschränkung von 5ARis ist der Zeitverlauf, der erforderlich ist, um systemische DHT-Reduktionen zu erreichen. Daher untersuchten die Forscher die Verwendung eines neuartigen Androgenrezeptor-Antagonisten der zweiten Generation, Proxalutamid, als Mittel zur schnellen Verringerung der AR-Aktivität. Proxalutamid (GT0918) zeigt einen dualen Wirkmechanismus. Es ist hochwirksam bei der Hemmung von AR und zeigt pharmakologische Wirkungen, indem es die Herunterregulierung der AR-Expression induziert; der Mechanismus, der bei Bicalutamid und Enzalutamid nicht vorhanden ist. Aufgrund des dualen Wirkmechanismus wird erwartet, dass es sich um eine wirksamere und weniger toxische antiandrogene Arzneimitteltherapie der zweiten Generation handelt. Klinische Beweise haben gezeigt, dass Proxalutamid die AR-Expression und -Aktivität senkt. Darüber hinaus wurde berichtet, dass Proxalutamid die Expression von ACE2 senkt. Beides wäre vorteilhaft, um das Eindringen von SARS-CoV-2 in Lungenzellen zu verhindern. Darüber hinaus wurde keiner der derzeit von der US-amerikanischen FDA zugelassenen 5ARis in Phase-I-Studien an Frauen getestet. Daher werden sie nicht für Frauen empfohlen. Phase-I-Studien für Proxalutamid wurden sowohl bei Männern als auch bei Frauen erfolgreich abgeschlossen.

Im Dezember 2020 schlossen die Prüfärzte eine doppelblinde, randomisierte, prospektive Untersuchungsstudie zur Proxalutamid-Behandlung für nicht stationäre männliche COVID-19-Patienten (NCT04446429) ab. Die Studiendauer betrug 30 Tage. Proxalutamid wurde 200 mg q.d verabreicht. für 15 Tage. Die an der Studie teilnehmenden Männer waren 50 Jahre und älter. Zweihundertzweiundsechzig Männer beendeten die Studie. 134 Männer wurden der Proxalutamid-Gruppe und 128 Männer der Kontrollgruppe zugeteilt. In der Kontrollgruppe wurden 35 Probanden ins Krankenhaus eingeliefert, im Vergleich zu null in der Proxalutamid-Gruppe. Der Anteil der hospitalisierten COVID-19-Patienten unterschied sich signifikant zwischen dem Proxalutamid- und dem Kontrollarm; χ2 (1) = 42,051, p<.0001. Der Unterschied in den Anteilen betrug 27,30 % bei einem KI von 95 %: [19,79 %, 35,59 %]. Kein Proband, der Proxalutamid erhielt, starb im Vergleich zu 2 (1,56 %) in der Kontrollgruppe. Im Verlauf der Studie wurden keine behandlungsbedingten unerwünschten Ereignisse berichtet.

Basierend auf den Ergebnissen der Studie „Proxalutamide Treatment for Non-Hospitalized COVID-19 Male Patients“ (NCT04446429) ist der Zweck dieser Studie die Bewertung der Wirksamkeit und Sicherheit von Proxalutamid als Behandlung für COVID-19-Patienten auf der Intensivstation