Trattamento con proxalutamide per pazienti COVID-19 in unità di terapia intensiva

Durante la continua pandemia di SARS-CoV-2 (COVID-19), diversi studi hanno riportato una differenza significativa nel tasso di casi gravi tra femmine adulte e maschi adulti (42% vs 58%). Tra i bambini di età inferiore ai 14 anni, il tasso di casi gravi è risultato estremamente basso. Per spiegare questa differenza, sono state proposte diverse teorie tra cui il fumo di sigaretta e le abitudini di vita. Tuttavia, nessuna teoria si adatta sia alla differenza di genere nei casi gravi sia al rischio ridotto nei bambini in età prepuberale. La nostra ricerca passata sull'alopecia androgenetica maschile (AGA) ci ha portato a indagare su un'associazione tra androgeni e patogenesi del COVID-19. Nei soggetti normali, l'espressione degli androgeni mostra variazioni significative tra uomini e donne, nonché tra adulti e bambini in età prepuberale.

SARS-CoV-2 infetta principalmente i pneumociti di tipo II nel polmone umano. SARS-CoV-2 entra nei pneumociti, ancorandosi al recettore della superficie cellulare ACE2. Prima del legame con il recettore, le proteine ​​​​del picco virale subiscono l'innesco proteolitico da parte della proteasi transmembrana, serina 2 (TMPRSS2). L'inibizione o l'abbattimento di TMPRSS2 riduce la capacità di SARS-CoV-1 (un virus correlato a SARS-CoV-2) di infettare le cellule in vitro. Inoltre, TMPRSS2 facilita anche l'ingresso dell'influenza A e dell'influenza B nelle cellule primarie delle vie aeree umane e di tipo II pneumociti.

Il gene TMPRSS2 umano ha un elemento di risposta androgena di 15 bp e negli esseri umani gli androgeni sono gli unici promotori di trascrizione noti per il gene TMPRSS2. In uno studio sulle cellule tumorali della prostata stimolate dagli androgeni (LNCaP), l'aumento dell'espressione dell'mRNA di TMPRSS2 è stato mediato dal recettore degli androgeni. Inoltre, il recettore ACE2, anch'esso fondamentale per l'infettività virale SARS-CoV-2, è influenzato dagli ormoni sessuali maschili con maggiore attività riscontrata nei maschi.

In precedenza, i ricercatori hanno riportato i risultati di due analisi di coorte retrospettive che dimostrano l'effetto protettivo degli inibitori della 5-alfa-reduttasi (5ARi) per gli uomini con COVID-19. In uno studio su 77 uomini ricoverati in ospedale con COVID-19, i ricercatori hanno scoperto che tra gli uomini che assumevano 5ARis, l'8% è stato ricoverato in terapia intensiva rispetto al 58% degli uomini che non assumevano 5ARis (P = 0,0015). Nella coorte, i 5ARi erano associati a un rischio ridotto di ricoveri in terapia intensiva RR 0,14 (IC 95%: 0,02-0,94). Analogamente, i ricercatori hanno dimostrato che la frequenza dei sintomi di COVID-19 era drasticamente ridotta per gli uomini che utilizzavano i 5ARi in ambito ambulatoriale . A statisticamente significativo (p<0,05) la riduzione della frequenza di 20 dei 29 sintomi clinici è stata osservata negli uomini AGA che utilizzavano 5ARis rispetto agli uomini AGA che non utilizzavano 5ARis. Ad esempio, il 38% e il 2% degli uomini presentava febbre bassa, il 60% e il 6% con tosse secca e l'88% e il 15% riferivano anosmia nei gruppi non-5ARi e 5ARi, rispettivamente.18

Una limitazione di 5ARis è il decorso temporale necessario per ottenere riduzioni sistemiche del DHT. Pertanto, i ricercatori hanno esplorato l'uso di un nuovo antagonista del recettore degli androgeni di seconda generazione Proxalutamide come mezzo per una rapida riduzione dell'attività AR. Proxalutamide (GT0918) dimostra un duplice meccanismo d'azione. È altamente efficace nell'inibire l'AR e nell'esibire effetti farmacologici nell'indurre la down-regulation dell'espressione dell'AR; il meccanismo che non è presente in bicalutamide ed enzalutamide. A causa del duplice meccanismo d'azione, si prevede che sia una terapia farmacologica antiandrogena di seconda generazione più efficace e meno tossica. L'evidenza clinica ha dimostrato che la proxalutamide riduce l'espressione e l'attività dell'AR. Inoltre, è stato riportato che Proxalutamide abbassa l'espressione di ACE2. Entrambi sarebbero utili per prevenire l'ingresso di SARS-CoV-2 nelle cellule polmonari. Inoltre, nessuno dei 5AR attualmente approvati dalla FDA degli Stati Uniti è stato testato negli studi di fase I nelle donne. Pertanto, non sono raccomandati per le donne. Gli studi di fase I per Proxalutamide sono stati completati con successo sia negli uomini che nelle donne.

Nel dicembre 2020, i ricercatori hanno completato uno studio sperimentale in doppio cieco, randomizzato, prospettico sul trattamento con Proxalutamide per pazienti maschi COVID-19 non ospedalizzati (NCT04446429). La durata dello studio è stata di 30 giorni. Proxalutamide è stato somministrato 200 mg q.d. per 15 giorni. Gli uomini arruolati nello studio avevano dai 50 anni in su. Duecentosessantadue uomini completarono lo studio. 134 uomini sono stati assegnati al gruppo Proxalutamide e 128 uomini sono stati assegnati al gruppo di controllo. Trentacinque soggetti sono stati ricoverati nel gruppo di controllo rispetto a zero nel gruppo Proxalutamide. La proporzione di pazienti COVID-19 ricoverati in ospedale era significativamente diversa tra il braccio Proxalutamide e quello di controllo; χ2 (1) = 42,051, p<.0001. La differenza nelle proporzioni era del 27,30% con un IC del 95%: [19,79%, 35,59%]. Nessun soggetto che ha ricevuto Proxalutamide è deceduto rispetto a 2 (1,56%) nel gruppo di controllo. Non sono stati segnalati eventi avversi correlati al trattamento durante il corso dello studio.

Sulla base dei risultati dello studio Proxalutamide Treatment for Non-Hospitalized COVID-19 Male Patients study (NCT04446429), lo scopo di questo studio è valutare l'efficacia e la sicurezza di Proxalutamide come trattamento per i pazienti COVID-19 nell'unità di terapia intensiva