Proxalutamidbehandling för covid-19-patienter på intensivvårdsavdelning

Under den pågående SARS-CoV-2 (COVID-19)-pandemin har flera studier rapporterat en signifikant skillnad i frekvensen av allvarliga fall mellan vuxna kvinnor och vuxna män (42 % mot 58 %). Bland barn under 14 år rapporterades frekvensen av allvarliga fall vara extremt låg. För att förklara denna skillnad har flera teorier föreslagits inklusive cigarettrökning och livsstilsvanor. Det finns dock ingen teori som passar både könsskillnaden i svåra fall och minskad risk hos barn före puberteten. Vår tidigare forskning om manlig androgenetisk alopeci (AGA) har lett oss till att undersöka ett samband mellan androgener och covid-19-patogenes. Hos normala försökspersoner visar androgenuttryck signifikant variation mellan män och kvinnor såväl som mellan vuxna och barn före puberteten.

SARS-CoV-2 infekterar primärt typ II-pneumocyter i den mänskliga lungan. SARS-CoV-2 går in i pneumocyter genom att förankras till ACE2-cellytreceptorn. Före receptorbindning genomgår virala spikproteiner proteolytisk priming av transmembranproteaset, serin 2 (TMPRSS2). TMPRSS2-hämning eller nedbrytning minskar förmågan hos SARS-CoV-1 (ett besläktat virus till SARS-CoV-2) att infektera celler in vitro. Dessutom underlättar TMPRSS2 även inträde av influensa A och influensa B i primära humana luftvägsceller och typ II pneumocyter.

Den humana TMPRSS2-genen har ett 15 bp androgenresponselement och hos människor är androgener de enda kända transkriptionspromotorerna för TMPRSS2-genen. I en studie av androgenstimulerade prostatacancerceller (LNCaP), förmedlades ökningen av TMPRSS2 mRNA-expression av androgenreceptorn. Vidare påverkas ACE2-receptorn, som också är kritisk för SARS-CoV-2 viral smittsamhet, av manliga könshormoner med högre aktivitet hos män.

Tidigare har utredarna rapporterat resultaten från två retrospektiva kohortanalyser som visar den skyddande effekten av 5-alfa-reduktashämmare (5ARi) för män med COVID-19. I en studie av 77 män inlagda på sjukhus med covid-19 fann utredarna bland män som tog 5ARis, 8 % lades in på intensivvårdsavdelningen jämfört med 58 % av männen som inte tog 5ARis (P = 0,0015). I kohorten var 5ARis associerade med minskad risk för intensivvårdsinläggning RR 0,14 (95 % KI: 0,02-0,94). På liknande sätt har utredarna visat att frekvensen av covid-19-symtom minskade drastiskt för män som använder 5ARis i en öppenvårdsmiljö . En statistiskt signifikant (p<0,05) minskning av frekvensen av 20 av de 29 kliniska symtomen observerades hos AGA-män som använde 5ARis jämfört med AGA-män som inte använde 5ARis. Till exempel rapporterade 38 % och 2 % av männen låggradig feber, 60 % och 6 % med torrhosta och 88 % och 15 % rapporterade anosmi i icke-5ARi- respektive 5ARi-grupperna.18

En begränsning av 5ARis är tidsförloppet som krävs för att uppnå systemiska DHT-reduktioner. Som sådan undersökte utredarna användningen av en ny andra generationens androgenreceptorantagonist Proxalutamid som ett sätt för snabb minskning av AR-aktivitet. Proxalutamid (GT0918) uppvisar en dubbel verkningsmekanism. Det är mycket effektivt för att hämma AR såväl som att uppvisa farmakologiska effekter av att inducera nedreglering av AR-uttryck; mekanismen som inte finns i bicalutamid och enzalutamid. På grund av den dubbla verkningsmekanismen förväntas det vara en mer effektiv och mindre giftig andra generationens anti-androgen läkemedelsbehandling. Kliniska bevis har visat att Proxalutamid sänker AR-uttryck och aktivitet. Dessutom har det rapporterats att proxalutamid sänker uttrycket av ACE2. Båda skulle vara fördelaktiga för att förhindra SARS-CoV-2-inträde i lungceller. Dessutom har ingen av de 5AR som för närvarande godkänts av amerikanska FDA testats i fas I-studier på kvinnor. Som sådan rekommenderas det inte för kvinnor. Fas I-studier för Proxalutamid har framgångsrikt slutförts på både män och kvinnor.

I december 2020 slutförde utredarna en dubbelblind, randomiserad, prospektiv, undersökningsstudie av proxalutamidbehandling för manliga covid-19-patienter som inte är inlagda på sjukhus (NCT04446429). Studiens längd var 30 dagar. Proxalutamid administrerades 200 mg q.d. i 15 dagar. Män som ingick i studien var 50 år och äldre. Tvåhundrasextiotvå män avslutade studien. 134 män tilldelades proxalutamidgruppen och 128 män tilldelades kontrollgruppen. Trettiofem försökspersoner lades in på sjukhus i kontrollgruppen jämfört med noll i Proxalutamidgruppen. Andelen covid-19-patienter inlagda på sjukhus skilde sig signifikant mellan proxalutamid- och kontrollarmarna; χ2 (1) = 42,051, p<.0001. Skillnaden i proportioner var 27,30 % med 95 % CI: [19,79 %, 35,59 %]. Ingen patient som fick Proxalutamid dog jämfört med 2 (1,56 %) i kontrollgruppen. Det rapporterades inga behandlingsrelaterade biverkningar under studiens gång.

Baserat på resultaten från studien Proxalutamide Treatment for Non-Hospitalized Covid-19 Male Patients-studien (NCT04446429), är syftet med denna studie att bedöma effektiviteten och säkerheten av Proxalutamid som behandling för COVID-19-patienter på intensivvårdsavdelningen