集中治療室の COVID-19 患者に対するプロキサルタミド治療

SARS-CoV-2 (COVID-19) のパンデミックが続く中、成人女性と成人男性の間で重症例の発生率に有意な差があることがいくつかの研究で報告されています (42% 対 58%)。 14歳未満の子供の重症化率は極めて低いと報告されています。 この違いを説明するために、喫煙や生活習慣など、いくつかの理論が提案されています。 しかし、重症例の性差と思春期前の子供のリスク低下の両方に当てはまる理論はありません。 男性のアンドロゲン性脱毛症 (AGA) に関する過去の研究により、アンドロゲンと COVID-19 の病因との関連性を調査することになりました。 正常な被験者では、アンドロゲンの発現は、成人と思春期前の子供の間だけでなく、男性と女性の間でも有意な変動を示します。

SARS-CoV-2 は、主にヒト肺の II 型肺細胞に感染します。 SARS-CoV-2 は、ACE2 細胞表面受容体に固着することにより、肺細胞に入ります。 受容体結合の前に、ウイルスのスパイクタンパク質は、膜貫通プロテアーゼであるセリン 2 (TMPRSS2) によるタンパク質分解プライミングを受けます。 TMPRSS2 の阻害またはノックダウンは、SARS-CoV-1 (SARS-CoV-2 に関連するウイルス) が in vitro で細胞に感染する能力を低下させます。 さらに、TMPRSS2 は、インフルエンザ A およびインフルエンザ B の初代ヒト気道細胞およびタイプ II への侵入も促進します。肺細胞。

ヒト TMPRSS2 遺伝子には 15 bp のアンドロゲン応答エレメントがあり、ヒトではアンドロゲンが TMPRSS2 遺伝子の唯一の既知の転写プロモーターです。 アンドロゲン刺激前立腺癌細胞 (LNCaP) の研究では、TMPRSS2 mRNA 発現の増加はアンドロゲン受容体によって媒介されました。 さらに、SARS-CoV-2 ウイルスの感染性にも重要な ACE2 受容体は、男性に見られるより高い活性を持つ男性性ホルモンの影響を受けます。

以前、研究者らは、COVID-19 の男性に対する 5-α-レダクターゼ阻害剤 (5ARi) の保護効果を示す 2 つのレトロスペクティブ コホート分析の結果を報告しました。 COVID-19 で入院した 77 人の男性を対象とした研究では、5ARis を服用している男性の 8% が​​ ICU に入院したのに対し、5ARis を服用していない男性は 58% でした (P = 0.0015)。 コホートでは、5ARis は ICU 入院 RR 0.14 (95% CI: 0.02-0.94) のリスク低下と関連していました。 . 統計的に有意 (p<0.05) 5ARisを使用していないAGA男性と比較して、5ARisを使用しているAGA男性では、29の臨床症状のうち20の頻度の減少が観察されました。 たとえば、男性の 38% と 2% が微熱を示し、60% と 6% が空咳を示し、88% と 15% が非 5ARi グループと 5ARi グループでそれぞれ無嗅覚症を報告しました.18

5ARis の 1 つの制限は、全身 DHT の削減を達成するために必要な時間の経過です。 そのため、研究者は、AR 活性を急速に低下させる手段として、新規の第 2 世代アンドロゲン受容体拮抗薬 Proxalutamide の使用を調査しました。 プロキサルタミド (GT0918) は、二重の作用メカニズムを示します。 これは、AR 発現のダウンレギュレーションを誘導する薬理効果だけでなく、AR の阻害にも非常に効果的です。ビカルタミドとエンザルタミドには存在しないメカニズム。 二重の作用機序により、より効果的で毒性の低い第 2 世代の抗アンドロゲン薬療法となることが期待されています。 Proxalutamide が AR の発現と活性を低下させることが臨床的証拠によって実証されています。 さらに、プロキサルタミドが ACE2 の発現を低下させることが報告されています。 どちらも、肺細胞への SARS-CoV-2 の侵入を防ぐのに有益です。 さらに、現在米国 FDA によって承認されている 5ARis はいずれも、女性を対象とした第 I 相試験でテストされていません。 そのため、女性にはお勧めできません。 Proxalutamide の第 I 相試験は、男性と女性の両方で成功裡に完了しました。

2020 年 12 月、研究者らは、入院していない COVID-19 男性患者に対するプロキサルタミド治療の二重盲検無作為化前向き調査研究 (NCT04446429) を完了しました。 研究期間は 30 日間でした。 プロキサルタミドは、200mg q.d.を投与されました。 15日間。 この研究に登録された男性は50歳以上でした。 262 人の男性が研究を完了しました。 134 人の男性がプロキサルタミド群に割り当てられ、128 人の男性が対照群に割り当てられました。 対照群では 35 人の被験者が入院したのに対し、プロキサルタミド群では 0 人でした。 入院した COVID-19 患者の割合は、プロキサルタミド群と対照群の間で有意に異なっていました。 χ2 (1) = 42.051、 p<.0001。 割合の差は 27.30% で、95%CI は [19.79%, 35.59%] でした。 対照群の 2 人 (1.56%) と比較して、プロキサルタミドを投与された被験者は死亡しませんでした。 研究の過程で報告された治療関連の有害事象はありませんでした。

入院していない COVID-19 男性患者の研究 (NCT04446429) のための Proxalutamide 治療の結果に基づいて、この研究の目的は、集中治療室の COVID-19 患者の治療としての Proxalutamide の有効性と安全性を評価することです。