Farmakokinetická a bezpečnostní studie MRX-2843 u dospívajících a dospělých s relapsující/refrakterní AML, ALL nebo MPAL

Kritéria pro zařazení:

• Pacientem je muž nebo žena ve věku minimálně 12 let.
• Pacient musí vážit alespoň 40 kg.
• Pacient má histologicky nebo cytologicky potvrzenou diagnózu AML podle kritérií Světové zdravotnické organizace (WHO) (2017), ALL nebo MPAL a je ve druhém nebo pozdějším relapsu nebo je refrakterní na alespoň jeden indukční režim.
• Účinky MRX-2843 na vyvíjející se lidský plod nejsou známy. Z tohoto důvodu musí ženy ve fertilním věku a muži souhlasit se zachováním abstinence nebo souhlasit s praktikováním dvoubariérových forem antikoncepce, při kterých se během studie a po dobu 4 měsíců po poslední dávce studovaného léku použijí 2 z následujících opatření (s): vasektomie, podvázání vejcovodů (nebo jiné transcervikální sterilizační postupy), vaginální bránice, nitroděložní tělísko, antikoncepční pilulky, antikoncepční implantát nebo kondom nebo houba se spermicidem.
• Pacientky ve fertilním věku musí být netěhotné, nekojící a musí mít negativní výsledek těhotenského testu při screeningu a negativní těhotenský test v den 1 cyklů 1-4.
• Pacient je schopen poskytnout písemný, informovaný souhlas nebo souhlas pro pacienty mladší 18 let je poskytován spolu se souhlasem rodiče/zákonného zástupce před zahájením jakýchkoli postupů souvisejících se studií a pacient je podle názoru zkoušejícího schopen vyhovět všem požadavky studia.
• Pacient je schopen polykat perorální léky.
• Pacient má při screeningu před zahájením MRX-2843 počet bílých krvinek (WBC) nižší než 25 000/mm3. Pacientům, kteří jsou jinak z lékařského hlediska způsobilí pro zařazení, ale mají WBC nad 25 000/mm3, je povolena současná léčba hydroxymočovinou ke stabilizaci WBC. V těchto situacích bude podávání hydroxymočoviny ukončeno, jakmile bude WBC nižší než 10 000/mm3 a nejméně 1 den před zahájením studijní léčby. Léčba hydroxymočovinou bude povolena během cyklu 1, pokud to zkoušející bude považovat za nutné.

• Pacient má při screeningu laboratorní hodnoty:

  1. Bilirubin ≤ 1,5 horní hranice normálu (ULN). U pacientů s prokázanou Gilbertovou chorobou bilirubin ≤ 3,0 mg/dl

  2. Clearance kreatininu (CrCl) ≥ 60 ml/min. Pro odhad clearance kreatininu by se měla použít Cockcroftova a Gaultova rovnice:

     Muži: CrCl (ml/min) = (140 – věk) × hmotnost (kg) / (sérový kreatinin × 72) (Pro ženy: Vynásobte výsledek 0,85)

  3. Alaninaminotransferáza (ALT) a aspartátaminotransferáza (AST) ≤ 3,0 × ULN
• Pacient má výkonnostní stav Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2 nebo Lansky/Karnofsky ≥ 50.
• U expanzní kohorty FLT3ITD v RP2D by pacienti s FLT3ITD+ měli být před zařazením léčeni alespoň jedním inhibitorem FLT3.

Kritéria vyloučení:

• Abyste byli způsobilí pro tuto studii, musí každé z následujících kritérií splňovat odpověď „NE“:

Všechny předměty:

• Pacient má diagnózu akutní promyelocytární leukémie (neboli AML M3).
• Pacienti se známou aktivní leukémií CNS.
• Pacient má jakýkoli chirurgický nebo zdravotní stav (aktivní nebo chronický), který může interferovat s absorpcí, distribucí, metabolismem nebo vylučováním studovaného léčiva, nebo jakýkoli jiný stav, který může pacienta vystavit riziku.
• Pacient má v anamnéze jiné malignity, které vyžadovaly systémovou léčbu během posledních 2 let nebo u nichž se zkoušející domnívá, že mohou ovlivňovat hodnocení bezpečnosti a účinnosti MRX2843. Pacienti s léčenou nemelanomovou rakovinou kůže, in situ karcinomem nebo cervikální intraepiteliální neoplazií, bez ohledu na dobu bez onemocnění, jsou způsobilí pro tuto studii, pokud byla dokončena definitivní léčba tohoto stavu.
• Pacient byl léčen radionuklidy do 6 týdnů od první dávky studijní léčby.
• Pacient dostal systémovou antineoplastickou léčbu do 14 dnů od studijní léčby nebo 6 týdnů pro nitrosomočoviny nebo mitomycin C. (Hydroxymočovinu však lze podat pro účely cytoredukce až 1 den před zařazením, s výjimkami uvedenými výše v kritériích zařazení ).
• Pacient se před zařazením plně nezotavil z akutních toxických účinků v důsledku všech předchozích terapií, kromě alopecie a dalších neklinicky významných AE.
• Pacient má aktivní klinicky významnou GvHD.
• Pacientovi byly podávány kalcineurinové inhibitory do čtyř týdnů od studijní léčby.
• Je známo, že pacient má infekci virem lidské imunodeficience (HIV).
• Pacient použil malomolekulární inhibitor kinázy nebo jakýkoli zkoumaný lék nebo produkt během 28 dnů nebo 5 poločasů, podle toho, co je delší, před podáním studovaného léku.
• Pacient má diagnózu aktivní hepatitidy B nebo C.
• Pacient má aktivní nekontrolovanou infekci.

• Pacient má v anamnéze diabetes typu 1 (T1D) nebo je považován za vysoce rizikový pro T1D, přičemž vysoké riziko je definováno jako

  1. Pacient má 1 příbuzného prvního stupně (FDR; definováno jako rodiče, potomek nebo sourozenci) s hodnotou T1D AND A1C > 6,5 % resp.
  2. Pacient má 2+FDR s T1D
• Pacient má známou nebo suspektní anamnézu retinitis pigmentosa nebo známou nebo suspektní rodinnou anamnézu retinitis pigmentosa.
• Pacient vyžaduje současnou léčbu v terapeutických dávkách antikoagulancii, jako je warfarin nebo látky příbuzné kumadinu, trombin nebo inhibitory FXa a protidestičkové látky (např. klopidogrel). Jsou povoleny nízké dávky aspirinu (≤ 81 mg/den), nízké dávky warfarinu (≤1 mg/den) a profylaktický nízkomolekulární heparin (LMWH).
• Pacient má městnavé srdeční selhání třídy 3 nebo 4 podle New York Heart Association (NYHA) nebo pacient s anamnézou městnavého srdečního selhání třídy 3 nebo 4 NYHA v minulosti, pokud screeningový echokardiogram provedený během 3 měsíců před vstupem do studie nevede k ejekční frakce levé komory, která je ≥ 45 %.
• Pacient má QTcF > 480 ms.
• Pacient měl velký chirurgický zákrok do 4 týdnů po první dávce studovaného léku.
• Pacient není schopen nebo ochoten dodržovat protokol studie nebo plně spolupracovat se zkoušejícím nebo pověřenou osobou.