Estudio de seguridad y farmacocinética de MRX-2843 en adolescentes y adultos con LMA, LLA o MPAL recidivante/refractaria

Criterios de inclusión:

• El paciente es un hombre o una mujer de al menos 12 años de edad.
• El paciente debe pesar al menos 40 Kg.
• El paciente tiene un diagnóstico confirmado histológica o citológicamente de LMA según la definición de los criterios de la Organización Mundial de la Salud (OMS) (2017), LLA o MPAL y está en segunda o posterior recaída o es refractario a al menos un régimen de inducción.
• Se desconocen los efectos de MRX-2843 en el feto humano en desarrollo. Por esta razón, las mujeres en edad fértil y los hombres deben estar de acuerdo en permanecer abstinentes, o estar de acuerdo en practicar formas de control de la natalidad de doble barrera en las que se toman 2 de las siguientes precauciones durante el estudio y durante 4 meses después de la última dosis del fármaco del estudio. (s): vasectomía, ligadura de trompas (u otros procedimientos de esterilización transcervical), diafragma vaginal, dispositivo intrauterino, píldoras anticonceptivas, implante anticonceptivo o condón o esponja con espermicida.
• Las pacientes femeninas en edad fértil deben no estar embarazadas, no amamantar y tener un resultado negativo en la prueba de embarazo en la selección y una prueba de embarazo negativa en el día 1 de los ciclos 1-4.
• El paciente puede dar su consentimiento informado por escrito o el asentimiento para pacientes < 18 años de edad junto con el consentimiento de los padres/tutores antes de iniciar cualquier procedimiento relacionado con el estudio, y el paciente puede, en opinión del investigador, cumplir con todos los requisitos del estudio.
• El paciente es capaz de tragar la medicación oral.
• El paciente tiene glóbulos blancos (WBC) inferiores a 25 000/mm3 en la selección antes del inicio de MRX-2843. A los pacientes que son médicamente elegibles para la inscripción pero que tienen WBC por encima de 25 000/mm3 se les permite el tratamiento simultáneo con hidroxiurea para estabilizar los WBC. En estas situaciones, se suspenderá la hidroxiurea una vez que los glóbulos blancos estén por debajo de 10 000/mm3 y al menos 1 día antes del inicio del tratamiento del estudio. Se permitirá el tratamiento con hidroxiurea durante el Ciclo 1 si el Investigador lo considera necesario.

• El Paciente tiene valores de laboratorio en la Selección:

  1. Bilirrubina ≤ 1,5 el límite superior de lo normal (LSN). Para pacientes con enfermedad de Gilbert documentada, bilirrubina ≤ 3,0 mg/dL

  2. Depuración de creatinina (CrCl) ≥ 60 ml/min. Para la estimación del aclaramiento de creatinina se debe utilizar la ecuación de Cockcroft y Gault:

     Hombre: CrCl (mL/min) = (140 - edad) × peso (kg) / (creatinina sérica × 72) (Para mujeres: Multiplique el resultado anterior por 0,85)

  3. Alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) ≤ 3,0 × LSN
• El paciente tiene un estado funcional 0-2 del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) o Lansky/Karnofsky ≥ 50.
• Para la cohorte de expansión de FLT3ITD en RP2D, los pacientes FLT3ITD+ deberían haber sido tratados previamente con al menos un inhibidor de FLT3 antes de la inscripción.

Criterio de exclusión:

• Para ser elegible para este estudio, cada uno de los siguientes criterios debe cumplirse con una respuesta "NO":

Todas las materias:

• El paciente tiene un diagnóstico de leucemia promielocítica aguda (o AML M3).
• Pacientes con leucemia del SNC activa conocida.
• El paciente tiene cualquier condición quirúrgica o médica (activa o crónica) que pueda interferir con la absorción, distribución, metabolismo o excreción del fármaco del estudio, o cualquier otra condición que pueda poner al paciente en riesgo.
• El paciente tiene antecedentes de otras neoplasias malignas que han requerido tratamiento sistémico en los últimos 2 años o que el investigador considera que pueden interferir con la evaluación de seguridad y eficacia de MRX2843. Los pacientes con cáncer de piel no melanoma tratado, carcinoma in situ o neoplasia intraepitelial cervical, independientemente de la duración sin enfermedad, son elegibles para este estudio si se ha completado el tratamiento definitivo para la afección.
• El paciente ha recibido tratamiento con radionúclidos dentro de las 6 semanas posteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio.
• El paciente ha recibido terapia antineoplásica sistémica dentro de los 14 días posteriores al tratamiento del estudio o 6 semanas para nitrosoureas o mitomicina C. (Sin embargo, se puede administrar hidroxiurea con fines de citorreducción hasta 1 día antes de la inscripción, con las excepciones mencionadas anteriormente en los criterios de inclusión). ).
• El paciente no se ha recuperado por completo de los efectos tóxicos agudos debido a todas las terapias anteriores, excepto la alopecia y otros eventos adversos clínicamente significativos antes de la inscripción.
• El paciente tiene GvHD activa clínicamente significativa.
• El paciente ha recibido inhibidores de la calcineurina dentro de las cuatro semanas del tratamiento del estudio.
• Se sabe que el paciente tiene infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).
• El paciente ha usado un inhibidor de la cinasa molecular pequeño o cualquier fármaco o producto en investigación dentro de los 28 días o 5 vidas medias, lo que sea más largo, antes de la dosificación del fármaco del estudio.
• El paciente tiene un diagnóstico de hepatitis B o C activa.
• El paciente tiene una infección activa no controlada.

• El paciente tiene antecedentes de diabetes tipo 1 (T1D) o se considera en alto riesgo de T1D, donde el alto riesgo se define como

  1. El paciente tiene 1 pariente de primer grado (FDR; definido como padres, hijos o hermanos) con T1D Y A1C valor > 6.5% o
  2. El paciente tiene 2+FDR con T1D
• El paciente tiene antecedentes conocidos o sospechados de retinosis pigmentaria o antecedentes familiares conocidos o sospechados de retinosis pigmentaria.
• El paciente requiere tratamiento concomitante, en dosis terapéuticas, con anticoagulantes como warfarina o agentes relacionados con cumadina, trombina o inhibidores de FXa y agentes antiplaquetarios (p. ej., clopidogrel). Se permiten dosis bajas de aspirina (≤ 81 mg/día), dosis bajas de warfarina (≤ 1 mg/día) y heparina de bajo peso molecular (HBPM) profiláctica.
• El paciente tiene insuficiencia cardíaca congestiva clase 3 o 4 de la New York Heart Association (NYHA), o un paciente con antecedentes de insuficiencia cardíaca congestiva clase 3 o 4 de la NYHA en el pasado, a menos que un ecocardiograma de detección realizado dentro de los 3 meses anteriores al ingreso al estudio resulte en un fracción de eyección del ventrículo izquierdo ≥ 45%.
• El paciente tiene QTcF > 480 ms.
• El paciente se sometió a una cirugía mayor dentro de las 4 semanas posteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.
• El paciente no puede o no quiere cumplir con el protocolo del estudio o cooperar plenamente con el investigador o la persona designada.