Farmakokinetisk og sikkerhetsstudie av MRX-2843 hos ungdom og voksne med tilbakefall/refraktær AML, ALL eller MPAL

Inklusjonskriterier:

• Pasienten er mann eller kvinne som er minst 12 år gammel.
• Pasienten må veie minst 40 kg.
• Pasienten har histologisk eller cytologisk bekreftet diagnose av AML som definert av Verdens helseorganisasjons (WHO) kriterier (2017), ALL eller MPAL og er i andre eller senere tilbakefall eller er refraktær overfor minst ett induksjonsregime.
• Effekten av MRX-2843 på utviklende menneskefoster er ukjent. Av denne grunn må kvinner i fertil alder og menn godta å forbli avholdende, eller gå med på å praktisere doble barriereformer for prevensjon der 2 av følgende forholdsregler brukes under studien og i 4 måneder etter siste dose av studiemedikamentet (s): vasektomi, tubal ligering (eller andre transcervikale steriliseringsprosedyrer), vaginal membran, intrauterin enhet, p-piller, prevensjonsimplantat eller kondom eller svamp med sæddrepende middel.
• Kvinnelige pasienter i fertil alder må være ikke-gravide, ikke-ammende og ha et negativt graviditetstestresultat ved screening og en negativ graviditetstest på dag 1 av syklus 1-4.
• Pasienten kan gi skriftlig, informert samtykke eller samtykke for pasienter < 18 år, gis sammen med samtykke fra foreldre/foresatte før oppstart av studierelaterte prosedyrer, og pasienten er i stand til, etter utrederens mening, å overholde alle kravene til studiet.
• Pasienten er i stand til å svelge oral medisin.
• Pasienten har hvite blodlegemer (WBC) lavere enn 25 000/mm3 ved screening før oppstart av MRX-2843. Pasienter som ellers er medisinsk kvalifisert for registrering, men som har WBC over 25 000/mm3, tillates samtidig behandling med hydroksyurea for å stabilisere WBC. I disse situasjonene vil hydroksyurea seponeres når WBC er under 10 000/mm3 og minst 1 dag før start av studiebehandling. Behandling med hydroksyurea vil bli tillatt under syklus 1 hvis etterforskeren anser det som nødvendig.

• Pasienten har laboratorieverdier ved screening:

  1. Bilirubin ≤ 1,5 øvre normalgrense (ULN). For pasienter med dokumentert Gilberts sykdom, bilirubin ≤ 3,0 mg/dL

  2. Kreatininclearance (CrCl) ≥ 60 ml/min. For estimering av kreatininclearance bør Cockcroft- og Gault-ligningen brukes:

     Hann: CrCl (mL/min) = (140 - alder) × vekt (kg) / (serumkreatinin × 72) (For kvinner: Multipliser resultatet over med 0,85)

  3. Alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST) ≤ 3,0 × ULN
• Pasienten har Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestasjonsstatus 0-2 eller Lansky/Karnofsky ≥ 50.
• For FLT3ITD-ekspansjonskohorten ved RP2D, bør FLT3ITD+-pasientene tidligere ha blitt behandlet med minst én FLT3-hemmer før innrullering.

Ekskluderingskriterier:

• For å være kvalifisert for denne studien, må hvert av følgende kriterier være tilfredsstilt med et "NEI"-svar:

Alle emner:

• Pasienten har diagnosen akutt promyelocytisk leukemi (eller AML M3).
• Pasienter med kjent aktiv CNS-leukemi.
• Pasienten har en hvilken som helst kirurgisk eller medisinsk tilstand (aktiv eller kronisk) som kan forstyrre legemiddelabsorpsjon, distribusjon, metabolisme eller utskillelse av studiemedikamentet, eller enhver annen tilstand som kan sette pasienten i fare.
• Pasienten har en historie med andre maligniteter som har krevd systemisk behandling i løpet av de siste 2 årene, eller som av utforskeren anses å ha potensial til å forstyrre sikkerhets- og effektvurderingen av MRX2843. Pasienter med behandlet ikke-melanom hudkreft, in situ karsinom eller cervikal intraepitelial neoplasi, uavhengig av sykdomsfri varighet, er kvalifisert for denne studien hvis definitiv behandling for tilstanden er fullført.
• Pasienten har fått radionuklidbehandling innen 6 uker etter første dose av studiebehandlingen.
• Pasienten har mottatt systemisk antineoplastisk behandling innen 14 dager etter studiebehandling eller 6 uker for nitrosourea eller mitomycin C. (Men hydroksyurea kan gis for cytoreduksjonsformål inntil 1 dag før registrering, med unntakene nevnt ovenfor i inklusjonskriteriene ).
• Pasienten har ikke kommet seg helt etter akutte toksiske effekter på grunn av alle tidligere behandlinger, bortsett fra alopecia og andre ikke-klinisk signifikante bivirkninger før innrullering.
• Pasienten har aktiv klinisk signifikant GvHD.
• Pasienten har fått kalsineurinhemmere innen fire uker etter studiebehandlingen.
• Pasienten er kjent for å ha humant immunsviktvirusinfeksjon (HIV).
• Pasienten har brukt en liten molekylær kinasehemmer eller et hvilket som helst undersøkelseslegemiddel eller produkt innen 28 dager eller 5 halveringstider, avhengig av hva som er lengst, før studiemedikamentdosering.
• Pasienten har diagnosen aktiv hepatitt B eller C.
• Pasienten har en aktiv ukontrollert infeksjon.

• Pasienten har en historie med type 1 diabetes (T1D) eller anses å ha høy risiko for T1D, der høy risiko er definert som

  1. Pasienten har 1 førstegrads slektning (FDR; definert som foreldre, avkom eller søsken) med T1D OG A1C verdi > 6,5 % eller
  2. Pasienten har 2+FDR med T1D
• Pasienten har kjent eller mistenkt historie med retinitis pigmentosa eller kjent eller mistenkt familiær historie med retinitis pigmentosa.
• Pasienten trenger samtidig behandling, i terapeutiske doser, med antikoagulantia som warfarin eller kumadinrelaterte midler, trombin- eller FXa-hemmere og blodplatehemmere (f.eks. klopidogrel). Lavdose aspirin (≤ 81 mg/dag), lavdose warfarin (≤ 1 mg/dag) og profylaktisk lavmolekylært heparin (LMWH) er tillatt.
• Pasienten har kongestiv hjertesvikt New York Heart Association (NYHA) klasse 3 eller 4, eller pasient med en historie med kongestiv hjertesvikt NYHA klasse 3 eller 4 tidligere, med mindre et screening-ekkokardiogram utført innen 3 måneder før studiestart resulterer i en venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon som er ≥ 45 %.
• Pasienten har QTcF > 480 ms.
• Pasienten har gjennomgått en større operasjon innen 4 uker etter den første dosen av studiemedikamentet.
• Pasienten er ikke i stand til eller vil ikke følge studieprotokollen eller samarbeide fullt ut med etterforskeren eller utpekt.