Az MRX-2843 farmakokinetikai és biztonságossági vizsgálata kiújult/refrakter AML-ben, ALL-ben vagy MPAL-ban szenvedő serdülők és felnőttek körében

Bevételi kritériumok:

• A beteg legalább 12 éves férfi vagy nő.
• A beteg súlya legalább 40 kg.
• A páciens szövettani vagy citológiailag megerősített AML-diagnózisa van az Egészségügyi Világszervezet (WHO) kritériumai szerint (2017), ALL vagy MPAL, és a második vagy későbbi relapszusban van, vagy legalább egy indukciós kezelésre refrakter.
• Az MRX-2843 hatása a fejlődő emberi magzatra nem ismert. Emiatt a fogamzóképes korú nőknek és férfiaknak bele kell állapodniuk abba, hogy absztinensek maradnak, vagy bele kell egyezniük a fogamzásgátlás kettős akadályozási formáinak gyakorlásába, amelyek során a következő óvintézkedések közül kettőt alkalmaznak a vizsgálat során és a vizsgált gyógyszer utolsó adagja után 4 hónapig (s): vazektómia, petevezeték lekötés (vagy egyéb transzcervikális sterilizációs eljárások), hüvelyi rekeszizom, méhen belüli eszköz, fogamzásgátló tabletták, fogamzásgátló implantátum vagy spermiciddel ellátott óvszer vagy szivacs.
• A fogamzóképes korú nőbetegeknek nem terhesnek, nem szoptatónak kell lenniük, és negatív terhességi teszteredményt kell adniuk a szűréskor, és negatív terhességi tesztet az 1-4. ciklus 1. napján.
• A beteg képes írásos, tájékozott hozzájárulást adni a 18 évesnél fiatalabb betegek számára a szülő/gondviselő beleegyezésével együtt bármilyen vizsgálattal kapcsolatos eljárás megkezdése előtt, és a páciens a vizsgáló véleménye szerint képes eleget tenni minden a tanulmány követelményeit.
• A beteg képes lenyelni az orális gyógyszert.
• A beteg fehérvérsejtszáma (WBC) alacsonyabb, mint 25 000/mm3 az MRX-2843 megkezdése előtti szűréskor. Azok a betegek, akik egyébként orvosilag alkalmasak a felvételre, de 25 000/mm3 feletti fehérvérsejtszámmal rendelkeznek, egyidejűleg hidroxi-karbamiddal is kezelhetők a WBC stabilizálása érdekében. Ezekben az esetekben a hidroxi-karbamid adását le kell állítani, ha a fehérvérsejtszám 10 000/mm3 alá esik, és legalább 1 nappal a vizsgálati kezelés megkezdése előtt. A hidroxi-karbamidos kezelés az 1. ciklus alatt megengedett, ha a vizsgáló szükségesnek ítéli.

• A betegnek a szűrés során laboratóriumi értékei vannak:

  1. Bilirubin ≤ 1,5 a normál érték felső határa (ULN). Dokumentált Gilbert-kórban szenvedő betegeknél a bilirubin ≤ 3,0 mg/dl

  2. Kreatinin-clearance (CrCl) ≥ 60 ml/perc. A kreatinin-clearance becsléséhez a Cockcroft és Gault egyenletet kell használni:

     Férfiak: CrCl (mL/perc) = (140 - életkor) × tömeg (kg) / (szérum kreatinin × 72) (Nőknél: szorozza meg a fenti eredményt 0,85-tel)

  3. Alanin-aminotranszferáz (ALT) és aszpartát-aminotranszferáz (AST) ≤ 3,0 × ULN
• A páciens East Cooperative Oncology Group (ECOG) teljesítménystátusza 0-2 vagy Lansky/Karnofsky ≥ 50.
• Az RP2D FLT3ITD expanziós kohorszában az FLT3ITD+ betegeket előzetesen legalább egy FLT3 gátlóval kell kezelni a felvétel előtt.

Kizárási kritériumok:

• Ahhoz, hogy részt vehessen ebben a vizsgálatban, a következő kritériumok mindegyikének meg kell felelnie a „NEM” válasznak:

Minden tantárgy:

• A betegnél akut promielocitás leukémia (vagy AML M3) diagnosztizáltak.
• Ismert aktív központi idegrendszeri leukémiában szenvedő betegek.
• A betegnek bármilyen sebészeti vagy egészségügyi állapota van (aktív vagy krónikus), amely megzavarhatja a vizsgált gyógyszer felszívódását, eloszlását, metabolizmusát vagy kiválasztódását, vagy bármilyen más olyan állapot, amely veszélyeztetheti a beteget.
• A beteg anamnézisében egyéb rosszindulatú daganatok szerepelnek, amelyek szisztémás kezelést igényeltek az elmúlt 2 évben, vagy amelyekről a vizsgáló úgy ítéli meg, hogy potenciálisan befolyásolhatják az MRX2843 biztonságosságának és hatékonyságának értékelését. A kezelt nem melanómás bőrrákban, in situ karcinómában vagy méhnyak intraepiteliális neopláziában szenvedő betegek a betegségmentes időtartamtól függetlenül jogosultak ebbe a vizsgálatba, ha az állapot végleges kezelését befejezték.
• A beteg radionuklid kezelésben részesült a vizsgálati kezelés első adagját követő 6 héten belül.
• A beteg szisztémás daganatellenes kezelésben részesült a vizsgálati kezelést követő 14 napon belül, vagy 6 héten belül nitrozoureákra vagy mitomicin C-re. (Azonban a hidroxi-karbamid adható citoredukció céljából a felvétel előtt legfeljebb 1 nappal, a felvételi kritériumoknál fent említett kivételekkel ).
• A beteg az összes korábbi terápia miatt nem gyógyult fel teljesen az akut toxikus hatásokból, kivéve az alopeciát és a felvétel előtti egyéb nem klinikailag jelentős nemkívánatos eseményeket.
• A páciens aktív klinikailag jelentős GvHD-vel rendelkezik.
• A páciens calcineurin-inhibitorokat kapott a vizsgálati kezelést követő négy héten belül.
• A betegről ismert, hogy humán immundeficiencia vírus fertőzésben (HIV) szenved.
• A beteg kismolekuláris kináz inhibitort vagy bármilyen vizsgálati gyógyszert vagy terméket használt a vizsgált gyógyszer adagolása előtt 28 napon vagy 5 felezési időn belül, amelyik hosszabb.
• A betegnél aktív hepatitis B vagy C diagnózisa van.
• A betegnek aktív, ellenőrizetlen fertőzése van.

• A beteg anamnézisében 1-es típusú cukorbetegség (T1D) szerepel, vagy a T1D magas kockázatának tekintik, ahol a magas kockázatot

  1. A betegnek 1 elsőfokú hozzátartozója van (FDR; szülőként, utódaként vagy testvérként definiálva), akinek T1D ÉS ​​A1C értéke > 6,5%, vagy
  2. A páciensnek 2+FDR-je van T1D-vel
• A betegnek ismert vagy gyanított retinitis pigmentosa, vagy ismert vagy gyanítható retinitis pigmentosa a kórtörténetében.
• A betegnek terápiás dózisú egyidejű kezelésre van szüksége antikoagulánsokkal, például warfarinnal vagy kumadinnal rokon szerekkel, trombin- vagy FXa-gátlókkal és vérlemezke-gátló szerekkel (például klopidogrél). Kis dózisú aszpirin (≤ 81 mg/nap), alacsony dózisú warfarin (≤1 mg/nap) és profilaktikus kis molekulatömegű heparin (LMWH) megengedett.
• A páciens New York Heart Association (NYHA) 3. vagy 4. osztályú pangásos szívelégtelenségben szenved, vagy olyan beteg, akinek a kórelőzményében NYHA 3. vagy 4. osztályú pangásos szívelégtelenség szerepel, kivéve, ha a vizsgálatba való belépés előtt 3 hónapon belül elvégzett szűrési echokardiogram eredménye bal kamrai ejekciós frakció, amely ≥ 45%.
• A páciens QTcF-je > 480 ms.
• A betegen a vizsgálati gyógyszer első adagját követő 4 héten belül jelentős műtétet hajtottak végre.
• A beteg nem tudja vagy nem akarja betartani a vizsgálati protokollt, vagy teljes mértékben együttműködni a vizsgálóval vagy a megbízottal.