Studio di farmacocinetica e sicurezza di MRX-2843 in adolescenti e adulti con LMA recidivata/refrattaria, LLA o MPAL

Criterio di inclusione:

• Il paziente è un maschio o una femmina di almeno 12 anni di età.
• Il paziente deve pesare almeno 40 kg.
• - Il paziente ha una diagnosi confermata istologicamente o citologicamente di AML come definito dai criteri dell'Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) (2017), LLA o MPAL ed è in seconda o successiva recidiva o è refrattario ad almeno un regime di induzione.
• Gli effetti di MRX-2843 sullo sviluppo del feto umano sono sconosciuti. Per questo motivo, le donne in età fertile e gli uomini devono accettare di rimanere astinenti o accettare di praticare forme di controllo delle nascite a doppia barriera in cui vengono utilizzate 2 delle seguenti precauzioni durante lo studio e per 4 mesi dopo l'ultima dose del farmaco in studio (s): vasectomia, legatura delle tube (o altre procedure di sterilizzazione transcervicale), diaframma vaginale, dispositivo intrauterino, pillola anticoncezionale, impianto anticoncezionale o preservativo o spugna con spermicida.
• Le pazienti di sesso femminile in età fertile devono essere non gravide, non in allattamento e avere un risultato negativo del test di gravidanza allo Screening e un test di gravidanza negativo il Giorno 1 dei Cicli 1-4.
• Il paziente è in grado di fornire il consenso scritto e informato o il consenso per i pazienti < 18 anni di età è fornito insieme al consenso del genitore/tutore prima dell'inizio di qualsiasi procedura correlata allo studio e il paziente è in grado, secondo l'opinione dello sperimentatore, di rispettare tutti i requisiti dello studio.
• Il paziente è in grado di deglutire farmaci per via orale.
• Il paziente ha un numero di globuli bianchi (WBC) inferiore a 25.000/mm3 allo screening prima dell'inizio di MRX-2843. I pazienti che sono altrimenti idonei dal punto di vista medico per l'arruolamento ma hanno globuli bianchi superiori a 25.000/mm3 sono autorizzati al trattamento concomitante con idrossiurea per stabilizzare i globuli bianchi. In queste situazioni, l'idrossiurea verrà interrotta una volta che i globuli bianchi saranno inferiori a 10.000/mm3 e almeno 1 giorno prima dell'inizio del trattamento in studio. Il trattamento con idrossiurea sarà consentito durante il Ciclo 1 se ritenuto necessario dallo sperimentatore.

• Il Paziente ha valori di laboratorio allo Screening:

  1. Bilirubina ≤ 1,5 il limite superiore della norma (ULN). Per i pazienti con malattia di Gilbert documentata, bilirubina ≤ 3,0 mg/dL

  2. Clearance della creatinina (CrCl) ≥ 60 ml/min. Per la stima della clearance della creatinina, deve essere utilizzata l'equazione di Cockcroft e Gault:

     Uomini: CrCl (mL/min) = (140 - età) × wt (kg) / (creatinina sierica × 72) (Per le donne: moltiplicare sopra il risultato per 0,85)

  3. Alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST) ≤ 3,0 × ULN
• Il paziente ha un performance status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) 0-2 o Lansky/Karnofsky ≥ 50.
• Per la coorte di espansione FLT3ITD a RP2D, i pazienti FLT3ITD + dovrebbero essere stati precedentemente trattati con almeno un inibitore FLT3 prima dell'arruolamento.

Criteri di esclusione:

• Per essere ammessi a questo studio, ciascuno dei seguenti criteri deve essere soddisfatto con una risposta "NO":

Tutti gli argomenti:

• Il paziente ha una diagnosi di leucemia promielocitica acuta (o AML M3).
• Pazienti con leucemia del SNC attiva nota.
• - Il paziente presenta qualsiasi condizione medica o chirurgica (attiva o cronica) che possa interferire con l'assorbimento, la distribuzione, il metabolismo o l'escrezione del farmaco oggetto dello studio o qualsiasi altra condizione che possa mettere a rischio il paziente.
• Il paziente ha una storia di altri tumori maligni che hanno richiesto un trattamento sistemico negli ultimi 2 anni o che sono ritenuti dallo sperimentatore potenzialmente in grado di interferire con la valutazione della sicurezza e dell'efficacia di MRX2843. I pazienti con carcinoma cutaneo non melanoma trattato, carcinoma in situ o neoplasia intraepiteliale cervicale, indipendentemente dalla durata libera da malattia, sono eleggibili per questo studio se il trattamento definitivo per la condizione è stato completato.
• Il paziente ha ricevuto un trattamento con radionuclidi entro 6 settimane dalla prima dose del trattamento in studio.
• Il paziente ha ricevuto una terapia antineoplastica sistemica entro 14 giorni dal trattamento in studio o 6 settimane per nitrosouree o mitomicina C. (Tuttavia, l'idrossiurea può essere somministrata ai fini della citoriduzione fino a 1 giorno prima dell'arruolamento, con le eccezioni sopra indicate nei criteri di inclusione ).
• Il paziente non si è completamente ripreso dagli effetti tossici acuti dovuti a tutte le terapie precedenti, ad eccezione dell'alopecia e di altri eventi avversi non clinicamente significativi prima dell'arruolamento.
• Il paziente ha una GvHD clinicamente significativa attiva.
• Il paziente ha ricevuto inibitori della calcineurina entro quattro settimane dal trattamento in studio.
• Il paziente è noto per avere un'infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV).
• - Il paziente ha utilizzato un piccolo inibitore molecolare della chinasi o qualsiasi farmaco o prodotto sperimentale entro 28 giorni o 5 emivite, a seconda di quale sia il periodo più lungo, prima della somministrazione del farmaco oggetto dello studio.
• Il paziente ha una diagnosi di epatite attiva B o C.
• Il paziente ha un'infezione attiva non controllata.

• Il paziente ha una storia di diabete di tipo 1 (T1D) o è considerato ad alto rischio per T1D, dove ad alto rischio si intende

  1. Il paziente ha 1 parente di primo grado (FDR; definito come genitori, figli o fratelli) con valore di T1D E A1C > 6,5% o
  2. Il paziente ha 2+FDR con T1D
• Il paziente ha una storia nota o sospetta di retinite pigmentosa o una storia familiare nota o sospetta di retinite pigmentosa.
• Il paziente richiede un trattamento concomitante, a dosi terapeutiche, con anticoagulanti come warfarin o agenti correlati alla cumadina, inibitori della trombina o del FXa e agenti antipiastrinici (ad es. clopidogrel). Sono consentiti aspirina a basso dosaggio (≤ 81 mg/giorno), warfarin a basso dosaggio (≤1 mg/giorno) e profilassi con eparina a basso peso molecolare (LMWH).
• Paziente con insufficienza cardiaca congestizia di classe 3 o 4 secondo la New York Heart Association (NYHA) o paziente con una storia di insufficienza cardiaca congestizia di classe NYHA 3 o 4 in passato, a meno che un ecocardiogramma di screening eseguito entro 3 mesi prima dell'ingresso nello studio non dia luogo a frazione di eiezione ventricolare sinistra ≥ 45%.
• Il paziente ha un QTcF > 480 ms.
• - Il paziente ha subito un intervento chirurgico importante entro 4 settimane dalla prima dose del farmaco oggetto dello studio.
• Il paziente non è in grado o non vuole rispettare il protocollo dello studio o collaborare pienamente con lo sperimentatore o il designato.