Badanie farmakokinetyki i bezpieczeństwa MRX-2843 u młodzieży i dorosłych z nawracającą/oporną na leczenie AML, ALL lub MPAL

Kryteria przyjęcia:

• Pacjentem jest mężczyzna lub kobieta w wieku co najmniej 12 lat.
• Pacjent musi ważyć co najmniej 40 kg.
• U pacjenta potwierdzono histologicznie lub cytologicznie rozpoznanie AML zgodnie z kryteriami Światowej Organizacji Zdrowia (WHO) (2017), ALL lub MPAL i występuje u niego drugi lub kolejny nawrót lub jest oporny na co najmniej jeden schemat leczenia indukcyjnego.
• Wpływ MRX-2843 na rozwijający się ludzki płód jest nieznany. Z tego powodu kobiety w wieku rozrodczym i mężczyźni muszą zgodzić się na zachowanie abstynencji lub zgodzić się na stosowanie dwubarwnych form kontroli urodzeń, w których podczas badania i przez 4 miesiące po ostatniej dawce badanego leku stosowane są 2 z następujących środków ostrożności (s): wazektomia, podwiązanie jajowodów (lub inne procedury sterylizacji przezszyjkowej), diafragma dopochwowa, wkładka wewnątrzmaciczna, pigułki antykoncepcyjne, implant antykoncepcyjny lub prezerwatywa lub gąbka ze środkiem plemnikobójczym.
• Pacjentki w wieku rozrodczym muszą nie być w ciąży, nie karmić piersią i mieć ujemny wynik testu ciążowego podczas badania przesiewowego oraz ujemny wynik testu ciążowego w 1. dniu cykli 1-4.
• Pacjent jest w stanie wyrazić pisemną, świadomą zgodę lub zgoda w przypadku pacjentów w wieku < 18 lat jest dostarczana wraz ze zgodą rodzica/opiekuna prawnego przed rozpoczęciem jakichkolwiek procedur związanych z badaniem, a pacjent jest w stanie, w opinii badacza, przestrzegać wszystkich wymagania badania.
• Pacjent jest w stanie połykać leki doustne.
• Pacjent ma liczbę białych krwinek (WBC) niższą niż 25 000/mm3 podczas badania przesiewowego przed rozpoczęciem podawania MRX-2843. Pacjenci, którzy z innych względów medycznych kwalifikują się do włączenia do badania, ale mają WBC powyżej 25 000/mm3, mogą stosować jednoczesne leczenie hydroksymocznikiem w celu ustabilizowania WBC. W takich sytuacjach podawanie hydroksymocznika zostanie przerwane, gdy WBC spadnie poniżej 10 000/mm3 i co najmniej 1 dzień przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania. Leczenie hydroksymocznikiem będzie dozwolone podczas cyklu 1, jeśli badacz uzna to za konieczne.

• Pacjent ma wartości laboratoryjne na Screeningu:

  1. Bilirubina ≤ 1,5 górnej granicy normy (GGN). U pacjentów z udokumentowaną chorobą Gilberta bilirubina ≤ 3,0 mg/dl

  2. Klirens kreatyniny (CrCl) ≥ 60 ml/min. W celu oszacowania klirensu kreatyniny należy zastosować równanie Cockcrofta i Gaulta:

     Mężczyźni: CrCl (ml/min) = (140 - wiek) × masa ciała (kg) / (kreatynina w surowicy × 72) (Dla kobiet: powyższy wynik pomnożyć przez 0,85)

  3. Aminotransferaza alaninowa (ALT) i aminotransferaza asparaginianowa (AST) ≤ 3,0 × GGN
• Stan sprawności pacjenta wg Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2 lub Lansky/Karnofsky ≥ 50.
• W przypadku kohorty ekspansji FLT3ITD w RP2D, pacjenci z FLT3ITD+ powinni być wcześniej leczeni co najmniej jednym inhibitorem FLT3 przed włączeniem.

Kryteria wyłączenia:

• Aby kwalifikować się do tego badania, każde z poniższych kryteriów musi być spełnione z odpowiedzią „NIE”:

Wszystkie tematy:

• U pacjenta rozpoznano ostrą białaczkę promielocytową (lub AML M3).
• Pacjenci z rozpoznaną czynną białaczką OUN.
• Pacjent ma jakąkolwiek chorobę chirurgiczną lub medyczną (czynną lub przewlekłą), która może zakłócać wchłanianie leku, dystrybucję, metabolizm lub wydalanie badanego leku, lub jakąkolwiek inną chorobę, która może narazić pacjenta na ryzyko.
• U pacjenta występowały w przeszłości inne nowotwory złośliwe, które wymagały leczenia ogólnoustrojowego w ciągu ostatnich 2 lat lub zostały uznane przez badacza za potencjalnie zakłócające ocenę bezpieczeństwa i skuteczności MRX2843. Pacjenci z leczonym nieczerniakowym rakiem skóry, rakiem in situ lub śródnabłonkową neoplazją szyjki macicy, niezależnie od czasu wolnego od choroby, kwalifikują się do tego badania, jeśli zakończono definitywne leczenie tego schorzenia.
• Pacjent otrzymał leczenie radionuklidami w ciągu 6 tygodni od pierwszej dawki badanego leku.
• Pacjent otrzymał ogólnoustrojową terapię przeciwnowotworową w ciągu 14 dni leczenia w ramach badania lub 6 tygodni nitrozomocznika lub mitomycyny C. (Jednak hydroksymocznik można podać w celu cytoredukcji do 1 dnia przed włączeniem, z wyjątkami wymienionymi powyżej w kryteriach włączenia ).
• Pacjent nie wyzdrowiał w pełni po ostrych skutkach toksyczności spowodowanych wszystkimi wcześniejszymi terapiami, z wyjątkiem łysienia i innych nieklinicznie istotnych zdarzeń niepożądanych przed włączeniem do badania.
• Pacjent ma aktywną klinicznie istotną GvHD.
• Pacjent otrzymał inhibitory kalcyneuryny w ciągu czterech tygodni leczenia w ramach badania.
• Wiadomo, że pacjent jest zakażony ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV).
• Pacjent stosował drobnocząsteczkowy inhibitor kinazy lub jakikolwiek badany lek lub produkt w ciągu 28 dni lub 5 okresów półtrwania, w zależności od tego, który okres jest dłuższy, przed podaniem dawki badanego leku.
• Pacjent ma rozpoznanie aktywnego wirusowego zapalenia wątroby typu B lub C.
• Pacjent ma aktywną, niekontrolowaną infekcję.

• Pacjent ma historię cukrzycy typu 1 (T1D) lub jest uważany za wysokiego ryzyka T1D, gdzie wysokie ryzyko definiuje się jako

  1. Pacjent ma 1 krewnego pierwszego stopnia (FDR; zdefiniowanego jako rodzice, potomstwo lub rodzeństwo) z wartością T1D ORAZ HbA1C > 6,5% lub
  2. Pacjent ma 2+FDR z T1D
• Pacjent ma rozpoznaną lub podejrzewaną historię barwnikowego zwyrodnienia siatkówki lub znane lub podejrzewane rodzinne występowanie zwyrodnienia barwnikowego siatkówki.
• Pacjent wymaga jednoczesnego leczenia, w dawkach terapeutycznych, lekami przeciwzakrzepowymi, takimi jak warfaryna lub leki z grupy kumadyny, inhibitory trombiny lub FXa oraz leki przeciwpłytkowe (np. klopidogrel). Dozwolone jest stosowanie małej dawki aspiryny (≤ 81 mg/dobę), małej dawki warfaryny (≤1 mg/dobę) i profilaktycznej heparyny drobnocząsteczkowej (LMWH).
• Pacjent ma zastoinową niewydolność serca klasy 3 lub 4 według New York Heart Association (NYHA) lub pacjent z zastoinową niewydolnością serca klasy 3 lub 4 według NYHA w wywiadzie w przeszłości, chyba że echokardiogram przesiewowy wykonany w ciągu 3 miesięcy przed włączeniem do badania wykaże frakcja wyrzutowa lewej komory wynosząca ≥ 45%.
• Pacjent ma QTcF > 480 ms.
• Pacjent przeszedł poważną operację w ciągu 4 tygodni od podania pierwszej dawki badanego leku.
• Pacjent nie jest w stanie lub nie chce przestrzegać protokołu badania lub w pełni współpracować z badaczem lub wyznaczoną osobą.