Farmakokinetisk och säkerhetsstudie av MRX-2843 hos ungdomar och vuxna med återfall/refraktär AML, ALL eller MPAL

Inklusionskriterier:

• Patienten är en man eller kvinna som är minst 12 år gammal.
• Patienten måste väga minst 40 kg.
• Patienten har histologiskt eller cytologiskt bekräftad diagnos av AML enligt definitionen av Världshälsoorganisationens (WHO) kriterier (2017), ALL eller MPAL och är i andra eller senare återfall eller är refraktär mot minst en induktionsregim.
• Effekterna av MRX-2843 på att utveckla mänskligt foster är okända. Av denna anledning måste kvinnor i fertil ålder och män gå med på att förbli abstinenta, eller gå med på att utöva dubbla barriärformer av preventivmedel där 2 av följande försiktighetsåtgärder används under studien och under 4 månader efter den sista dosen av studieläkemedlet (s): vasektomi, tubal ligering (eller andra transcervikala steriliseringsprocedurer), vaginalt diafragma, intrauterin enhet, p-piller, p-piller, implantat eller kondom eller svamp med spermiedödande medel.
• Kvinnliga patienter i fertil ålder måste vara icke-gravida, icke ammande och ha ett negativt graviditetstestresultat vid screening och ett negativt graviditetstest på dag 1 i cykel 1-4.
• Patienten kan ge skriftligt, informerat samtycke eller samtycke för patienter < 18 år tillhandahålls tillsammans med förälders/vårdnadshavares samtycke innan studierelaterade procedurer påbörjas, och patienten kan, enligt utredarens åsikt, följa alla studiens krav.
• Patienten kan svälja oral medicin.
• Patienten har vita blodkroppar (WBC) lägre än 25 000/mm3 vid screening innan MRX-2843 påbörjas. Patienter som annars är medicinskt lämpliga för inskrivning men har WBC över 25 000/mm3 tillåts samtidig behandling med hydroxiurea för att stabilisera WBC. I dessa situationer kommer hydroxiurea att avbrytas när WBC är under 10 000/mm3 och minst 1 dag innan studiebehandlingen påbörjas. Behandling med hydroxiurea kommer att tillåtas under cykel 1 om utredaren anser att det behövs.

• Patienten har laboratorievärden vid screening:

  1. Bilirubin ≤ 1,5 den övre normalgränsen (ULN). För patienter med dokumenterad Gilberts sjukdom, bilirubin ≤ 3,0 mg/dL

  2. Kreatininclearance (CrCl) ≥ 60 ml/min. För uppskattning av kreatininclearance bör Cockcrofts och Gaults ekvation användas:

     Hane: CrCl (mL/min) = (140 - ålder) × vikt (kg) / (serumkreatinin × 72) (För kvinnor: Multiplicera ovanstående resultat med 0,85)

  3. Alaninaminotransferas (ALT) och aspartataminotransferas (AST) ≤ 3,0 × ULN
• Patienten har prestationsstatus för Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2 eller Lansky/Karnofsky ≥ 50.
• För FLT3ITD-expansionskohorten vid RP2D bör FLT3ITD+-patienterna tidigare ha behandlats med minst en FLT3-hämmare före inskrivningen.

Exklusions kriterier:

• För att vara berättigad till denna studie måste vart och ett av följande kriterier uppfyllas med ett "NEJ"-svar:

Alla ämnen:

• Patienten har diagnosen akut promyelocytisk leukemi (eller AML M3).
• Patienter med känd aktiv CNS-leukemi.
• Patienten har något kirurgiskt eller medicinskt tillstånd (aktivt eller kroniskt) som kan störa läkemedelsabsorption, distribution, metabolism eller utsöndring av studieläkemedlet, eller något annat tillstånd som kan utsätta patienten för risk.
• Patienten har en historia av andra maligniteter som har krävt systemisk behandling under de senaste 2 åren eller som av utredaren bedöms ha en potential att störa säkerhets- och effektbedömningen av MRX2843. Patienter med behandlad icke-melanom hudcancer, in situ-karcinom eller cervikal intraepitelial neoplasi, oavsett sjukdomsfria varaktighet, är berättigade till denna studie om den definitiva behandlingen för tillståndet har slutförts.
• Patienten har fått radionuklidbehandling inom 6 veckor efter den första dosen av studiebehandlingen.
• Patienten har fått systemisk antineoplastisk terapi inom 14 dagar efter studiebehandlingen eller 6 veckor för nitrosoureas eller mitomycin C. (Hydroxiurea kan dock ges i cytoreduktionssyfte upp till 1 dag före inskrivningen, med undantagen som anges ovan i inklusionskriterierna ).
• Patienten har inte helt återhämtat sig från akuta toxiska effekter på grund av alla tidigare behandlingar, förutom alopeci och andra icke-kliniskt signifikanta biverkningar före inskrivningen.
• Patienten har aktiv kliniskt signifikant GvHD.
• Patienten har fått kalcineurinhämmare inom fyra veckor efter studiebehandlingen.
• Patienten är känd för att ha humant immunbristvirusinfektion (HIV).
• Patienten har använt en liten molekylär kinashämmare eller något prövningsläkemedel eller produkt inom 28 dagar eller 5 halveringstider, beroende på vilket som är längst, före studieläkemedlets dosering.
• Patienten har diagnosen aktiv hepatit B eller C.
• Patienten har en aktiv okontrollerad infektion.

• Patienten har en historia av typ 1-diabetes (T1D) eller anses ha hög risk för T1D, där hög risk definieras som

  1. Patienten har 1 första gradens släkting (FDR; definieras som föräldrar, avkomma eller syskon) med T1D OCH A1C värde > 6,5 % eller
  2. Patienten har 2+FDR med T1D
• Patienten har känd eller misstänkt anamnes på retinitis pigmentosa eller känd eller misstänkt familjär anamnes på retinitis pigmentosa.
• Patienten kräver samtidig behandling, i terapeutiska doser, med antikoagulantia såsom warfarin eller kumadinrelaterade medel, trombin- eller FXa-hämmare och trombocythämmande medel (t.ex. klopidogrel). Lågdos aspirin (≤ 81 mg/dag), lågdos warfarin (≤1 mg/dag) och profylaktiskt lågmolekylärt heparin (LMWH) är tillåtna.
• Patienten har kronisk hjärtsvikt New York Heart Association (NYHA) klass 3 eller 4, eller patient med en historia av kronisk hjärtsvikt NYHA klass 3 eller 4 i det förflutna, såvida inte ett screeningekokardiogram utfört inom 3 månader före studiestart resulterar i en vänster ventrikulär ejektionsfraktion som är ≥ 45 %.
• Patienten har QTcF > 480 ms.
• Patienten har genomgått en större operation inom 4 veckor efter den första dosen av studieläkemedlet.
• Patienten är oförmögen eller ovillig att följa studieprotokollet eller samarbeta fullt ut med utredaren eller utsedda.