Farmakokinetisk og sikkerhedsundersøgelse af MRX-2843 hos unge og voksne med recidiverende/refraktær AML, ALL eller MPAL

Inklusionskriterier:

• Patienten er en mand eller kvinde på mindst 12 år.
• Patienten skal veje mindst 40 kg.
• Patienten har histologisk eller cytologisk bekræftet diagnose af AML som defineret af Verdenssundhedsorganisationens (WHO) kriterier (2017), ALL eller MPAL og er i andet eller senere tilbagefald eller er refraktær over for mindst ét ​​induktionsregime.
• Virkningerne af MRX-2843 på udviklende menneskelige foster er ukendte. Af denne grund skal kvinder i den fødedygtige alder og mænd acceptere at forblive afholdende eller acceptere at praktisere dobbeltbarriere former for prævention, hvor 2 af følgende forholdsregler anvendes under undersøgelsen og i 4 måneder efter sidste dosis af undersøgelseslægemidlet (s): vasektomi, tubal ligering (eller andre transcervikale steriliseringsprocedurer), vaginal membran, intrauterin enhed, p-piller, præventionsimplantat eller kondom eller svamp med spermicid.
• Kvindelige patienter i den fødedygtige alder skal være ikke-gravide, ikke-ammende og have et negativt graviditetstestresultat ved screening og en negativ graviditetstest på dag 1 i cyklus 1-4.
• Patienten er i stand til at give skriftligt, informeret samtykke eller samtykke til patienter < 18 år, gives sammen med forældres/værges samtykke før påbegyndelse af undersøgelsesrelaterede procedurer, og patienten er i stand til, efter investigators mening, at overholde alle kravene til studiet.
• Patienten er i stand til at sluge oral medicin.
• Patienten har hvide blodlegemer (WBC) lavere end 25.000/mm3 ved screening før påbegyndelse af MRX-2843. Patienter, der ellers er medicinsk berettigede til optagelse, men har WBC over 25.000/mm3, får lov til samtidig behandling med hydroxyurinstof for at stabilisere WBC. I disse situationer vil hydroxyurinstof seponeres, når WBC er under 10.000/mm3 og mindst 1 dag før start af undersøgelsesbehandling. Behandling med hydroxyurinstof vil være tilladt under cyklus 1, hvis det skønnes nødvendigt af investigator.

• Patienten har laboratorieværdier ved screening:

  1. Bilirubin ≤ 1,5 den øvre normalgrænse (ULN). For patienter med dokumenteret Gilberts sygdom, bilirubin ≤ 3,0 mg/dL

  2. Kreatininclearance (CrCl) ≥ 60 ml/min. Til estimering af kreatininclearance skal Cockcroft- og Gault-ligningen bruges:

     Han: CrCl (mL/min) = (140 - alder) × vægt (kg) / (serumkreatinin × 72) (For kvinder: Multiplicer resultatet med 0,85)

  3. Alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST) ≤ 3,0 × ULN
• Patienten har Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus 0-2 eller Lansky/Karnofsky ≥ 50.
• For FLT3ITD-ekspansionskohorten ved RP2D skulle FLT3ITD+-patienterne tidligere have været behandlet med mindst én FLT3-hæmmer før indskrivning.

Ekskluderingskriterier:

• For at være berettiget til denne undersøgelse skal hvert af følgende kriterier være opfyldt med et "NEJ"-svar:

Alle emner:

• Patienten har diagnosen akut promyelocytisk leukæmi (eller AML M3).
• Patienter med kendt aktiv CNS leukæmi.
• Patienten har enhver kirurgisk eller medicinsk tilstand (aktiv eller kronisk), der kan interferere med lægemiddelabsorption, distribution, metabolisme eller udskillelse af undersøgelseslægemidlet eller enhver anden tilstand, der kan sætte patienten i fare.
• Patienten har en historie med andre maligniteter, der har krævet systemisk behandling inden for de sidste 2 år, eller som af investigator vurderes at have en potentiel interferens med vurderingen af ​​sikkerhed og virkning af MRX2843. Patienter med behandlet non-melanom hudkræft, in situ carcinom eller cervikal intraepitelial neoplasi, uanset sygdomsfri varighed, er kvalificerede til denne undersøgelse, hvis den endelige behandling for tilstanden er afsluttet.
• Patienten har modtaget radionuklidbehandling inden for 6 uger efter den første dosis af undersøgelsesbehandlingen.
• Patienten har modtaget systemisk antineoplastisk behandling inden for 14 dage efter undersøgelsesbehandling eller 6 uger for nitrosourea eller mitomycin C. (Hydroxyurinstof kan dog gives med henblik på cytoreduktion op til 1 dag før indskrivning, med undtagelserne nævnt ovenfor i inklusionskriterierne ).
• Patienten er ikke helt kommet sig fra akutte toksiske virkninger på grund af alle tidligere behandlinger, undtagen alopeci og andre ikke-klinisk signifikante AE'er før indskrivning.
• Patienten har aktiv klinisk signifikant GvHD.
• Patienten har modtaget calcineurinhæmmere inden for fire uger efter undersøgelsesbehandlingen.
• Patienten er kendt for at have human immundefektvirusinfektion (HIV).
• Patienten har brugt en lille molekylær kinasehæmmer eller ethvert forsøgslægemiddel eller -produkt inden for 28 dage eller 5 halveringstider, alt efter hvad der er længst, før undersøgelseslægemiddeldosering.
• Patienten har en diagnose af aktiv hepatitis B eller C.
• Patienten har en aktiv ukontrolleret infektion.

• Patienten har en historie med type 1-diabetes (T1D) eller anses for at have høj risiko for T1D, hvor høj risiko er defineret som

  1. Patienten har 1 førstegradsslægtning (FDR; defineret som forældre, afkom eller søskende) med T1D OG A1C værdi > 6,5 % eller
  2. Patienten har 2+FDR med T1D
• Patienten har kendt eller mistænkt anamnese med retinitis pigmentosa eller kendt eller mistænkt familiær anamnese med retinitis pigmentosa.
• Patienten har behov for samtidig behandling, i terapeutiske doser, med antikoagulantia såsom warfarin eller coumadin-relaterede midler, trombin eller FXa-hæmmere og trombocythæmmere (f.eks. clopidogrel). Lavdosis aspirin (≤ 81 mg/dag), lavdosis warfarin (≤ 1 mg/dag) og profylaktisk lavmolekylær heparin (LMWH) er tilladt.
• Patienten har kongestivt hjertesvigt New York Heart Association (NYHA) klasse 3 eller 4, eller patient med en historie med kongestiv hjertesvigt NYHA klasse 3 eller 4 i fortiden, medmindre et screeningekkokardiogram udført inden for 3 måneder før studiestart resulterer i en venstre ventrikel ejektionsfraktion, der er ≥ 45 %.
• Patienten har QTcF > 480 ms.
• Patienten har gennemgået en større operation inden for 4 uger efter den første dosis af undersøgelseslægemidlet.
• Patienten er ude af stand til eller vil ikke overholde undersøgelsesprotokollen eller samarbejde fuldt ud med investigator eller udpeget.