Pharmakokinetische und Sicherheitsstudie von MRX-2843 bei Jugendlichen und Erwachsenen mit rezidivierter/refraktärer AML, ALL oder MPAL

Einschlusskriterien:

• Der Patient ist ein Mann oder eine Frau im Alter von mindestens 12 Jahren.
• Der Patient muss mindestens 40 kg wiegen.
• Der Patient hat eine histologisch oder zytologisch bestätigte Diagnose von AML gemäß den Kriterien der Weltgesundheitsorganisation (WHO) (2017), ALL oder MPAL und befindet sich in einem zweiten oder späteren Rückfall oder ist auf mindestens ein Induktionsschema refraktär.
• Die Auswirkungen von MRX-2843 auf die Entwicklung menschlicher Föten sind unbekannt. Aus diesem Grund müssen Frauen im gebärfähigen Alter und Männer zustimmen, abstinent zu bleiben, oder sich bereit erklären, Formen der Verhütung mit doppelter Barriere anzuwenden, bei denen zwei der folgenden Vorsichtsmaßnahmen während der Studie und für 4 Monate nach der letzten Dosis des Studienmedikaments angewendet werden (s): Vasektomie, Tubenligatur (oder andere transzervikale Sterilisationsverfahren), Vaginaldiaphragma, Intrauterinpessar, Antibabypille, Antibabyimplantat oder Kondom oder Schwamm mit Spermizid.
• Patientinnen im gebärfähigen Alter müssen nicht schwanger sein, nicht stillen und beim Screening ein negatives Schwangerschaftstestergebnis sowie am ersten Tag der Zyklen 1–4 einen negativen Schwangerschaftstest haben.
• Der Patient ist in der Lage, vor Beginn studienbezogener Verfahren eine schriftliche, informierte Einwilligung oder Zustimmung für Patienten unter 18 Jahren zusammen mit der Zustimmung der Eltern/Erziehungsberechtigten zu erteilen, und der Patient ist nach Meinung des Prüfarztes in der Lage, alle Auflagen einzuhalten die Anforderungen des Studiums.
• Der Patient ist in der Lage, orale Medikamente zu schlucken.
• Der Wert der weißen Blutkörperchen (WBC) des Patienten liegt beim Screening vor Beginn der Behandlung mit MRX-2843 unter 25.000/mm3. Patienten, die ansonsten aus medizinischen Gründen für die Aufnahme geeignet sind, aber einen Leukozytenwert von über 25.000/mm3 haben, dürfen gleichzeitig mit Hydroxyharnstoff behandelt werden, um den Leukozytenwert zu stabilisieren. In diesen Situationen wird die Behandlung mit Hydroxyharnstoff abgesetzt, sobald der Leukozytenwert unter 10.000/mm3 liegt, und zwar mindestens 1 Tag vor Beginn der Studienbehandlung. Eine Behandlung mit Hydroxyharnstoff ist während Zyklus 1 zulässig, wenn der Prüfarzt dies für erforderlich hält.

• Der Patient hat beim Screening folgende Laborwerte:

  1. Bilirubin ≤ 1,5 der oberen Normgrenze (ULN). Für Patienten mit dokumentierter Gilbert-Krankheit: Bilirubin ≤ 3,0 mg/dl

  2. Kreatinin-Clearance (CrCl) ≥ 60 ml/min. Zur Schätzung der Kreatinin-Clearance sollte die Cockcroft- und Gault-Gleichung verwendet werden:

     Männlich: CrCl (ml/min) = (140 – Alter) × Gewicht (kg) / (Serumkreatinin × 72) (Für Frauen: Obiges Ergebnis mit 0,85 multiplizieren)

  3. Alaninaminotransferase (ALT) und Aspartataminotransferase (AST) ≤ 3,0 × ULN
• Der Patient hat einen Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0-2 oder Lansky/Karnofsky ≥ 50.
• Für die FLT3ITD-Erweiterungskohorte bei RP2D sollten die FLT3ITD+-Patienten vor der Aufnahme zuvor mit mindestens einem FLT3-Inhibitor behandelt worden sein.

Ausschlusskriterien:

• Um an dieser Studie teilnehmen zu können, muss jedes der folgenden Kriterien mit „NEIN“ beantwortet werden:

Alle Schulfächer:

• Bei dem Patienten wurde eine akute Promyelozytäre Leukämie (oder AML M3) diagnostiziert.
• Patienten mit bekannter aktiver ZNS-Leukämie.
• Der Patient leidet an einer chirurgischen oder medizinischen Erkrankung (aktiv oder chronisch), die die Arzneimittelabsorption, -verteilung, den Metabolismus oder die Ausscheidung des Studienmedikaments beeinträchtigen kann, oder an einer anderen Erkrankung, die den Patienten einem Risiko aussetzen könnte.
• Der Patient hat eine Vorgeschichte anderer bösartiger Erkrankungen, die innerhalb der letzten 2 Jahre eine systemische Behandlung erforderten oder nach Ansicht des Prüfarztes möglicherweise die Sicherheits- und Wirksamkeitsbewertung von MRX2843 beeinträchtigen könnten. Patienten mit behandeltem Nicht-Melanom-Hautkrebs, In-situ-Karzinom oder zervikaler intraepithelialer Neoplasie sind unabhängig von der krankheitsfreien Dauer für diese Studie geeignet, wenn die endgültige Behandlung der Erkrankung abgeschlossen wurde.
• Der Patient hat innerhalb von 6 Wochen nach der ersten Dosis der Studienbehandlung eine Radionuklidbehandlung erhalten.
• Der Patient hat innerhalb von 14 Tagen nach der Studienbehandlung oder innerhalb von 6 Wochen eine systemische antineoplastische Therapie mit Nitrosoharnstoffen oder Mitomycin C erhalten. (Hydroxyharnstoff kann jedoch bis zu 1 Tag vor der Einschreibung zum Zwecke der Zytoreduktion verabreicht werden, mit den oben in den Einschlusskriterien genannten Ausnahmen ).
• Der Patient hat sich nicht vollständig von den akuten toxischen Wirkungen aufgrund aller vorherigen Therapien erholt, mit Ausnahme von Alopezie und anderen nicht klinisch signifikanten Nebenwirkungen vor der Aufnahme in die Studie.
• Der Patient hat eine aktive, klinisch signifikante GvHD.
• Der Patient hat innerhalb von vier Wochen nach der Studienbehandlung Calcineurin-Inhibitoren erhalten.
• Es ist bekannt, dass der Patient an einer Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV) leidet.
• Der Patient hat innerhalb von 28 Tagen oder 5 Halbwertszeiten, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist, vor der Dosierung des Studienmedikaments einen niedermolekularen Kinaseinhibitor oder ein Prüfpräparat oder -produkt eingenommen.
• Der Patient hat die Diagnose einer aktiven Hepatitis B oder C.
• Der Patient hat eine aktive unkontrollierte Infektion.

• Der Patient leidet in der Vergangenheit an Typ-1-Diabetes (T1D) oder hat ein hohes Risiko für T1D, wobei ein hohes Risiko als definiert gilt

  1. Der Patient hat 1 Verwandten ersten Grades (FDR; definiert als Eltern, Nachkommen oder Geschwister) mit T1D- und A1C-Werten > 6,5 % oder
  2. Der Patient hat 2+FDR mit T1D
• Der Patient hat eine bekannte oder vermutete Vorgeschichte von Retinitis pigmentosa oder eine bekannte oder vermutete familiäre Vorgeschichte von Retinitis pigmentosa.
• Der Patient benötigt eine gleichzeitige Behandlung in therapeutischen Dosen mit Antikoagulanzien wie Warfarin oder Coumadin-verwandten Wirkstoffen, Thrombin- oder FXa-Inhibitoren und Thrombozytenaggregationshemmern (z. B. Clopidogrel). Niedrig dosiertes Aspirin (≤ 81 mg/Tag), niedrig dosiertes Warfarin (≤ 1 mg/Tag) und prophylaktisches niedermolekulares Heparin (LMWH) sind zulässig.
• Der Patient hat eine kongestive Herzinsuffizienz der New York Heart Association (NYHA)-Klasse 3 oder 4 oder einen Patienten mit einer Vorgeschichte von kongestiver Herzinsuffizienz der NYHA-Klasse 3 oder 4 in der Vergangenheit, es sei denn, ein Screening-Echokardiogramm, das innerhalb von 3 Monaten vor Studienbeginn durchgeführt wurde, führt zu einem linksventrikuläre Ejektionsfraktion, die ≥ 45 % beträgt.
• Der Patient hat einen QTcF > 480 ms.
• Der Patient hatte innerhalb von 4 Wochen nach der ersten Dosis des Studienmedikaments eine größere Operation.
• Der Patient ist nicht in der Lage oder willens, sich an das Studienprotokoll zu halten oder uneingeschränkt mit dem Prüfer oder Beauftragten zu kooperieren.