Estudo farmacocinético e de segurança de MRX-2843 em adolescentes e adultos com AML recidivante/refratária, ALL ou MPAL

Critério de inclusão:

• O paciente é homem ou mulher com pelo menos 12 anos de idade.
• O paciente deve pesar pelo menos 40 Kg.
• O paciente tem diagnóstico confirmado histologicamente ou citologicamente de LMA, conforme definido pelos critérios da Organização Mundial da Saúde (OMS) (2017), ALL ou MPAL e está em segunda ou posterior recaída ou é refratário a pelo menos um regime de indução.
• Os efeitos de MRX-2843 no feto humano em desenvolvimento são desconhecidos. Por esta razão, as mulheres com potencial para engravidar e os homens devem concordar em permanecer abstinentes, ou concordar em praticar formas de controle de natalidade de dupla barreira nas quais 2 das seguintes precauções são usadas durante o estudo e por 4 meses após a última dose do medicamento do estudo (s): vasectomia, laqueadura tubária (ou outros procedimentos de esterilização transcervical), diafragma vaginal, dispositivo intrauterino, pílula anticoncepcional, implante anticoncepcional ou preservativo ou esponja com espermicida.
• Pacientes do sexo feminino com potencial para engravidar devem não estar grávidas, não amamentar e ter um resultado negativo no teste de gravidez na Triagem e um teste de gravidez negativo no Dia 1 dos Ciclos 1-4.
• O paciente é capaz de fornecer consentimento informado por escrito ou consentimento para pacientes < 18 anos de idade é fornecido junto com o consentimento dos pais/responsáveis ​​antes do início de qualquer procedimento relacionado ao estudo, e o paciente é capaz, na opinião do investigador, de cumprir todos os os requisitos do estudo.
• O paciente é capaz de engolir a medicação oral.
• O paciente tem glóbulos brancos (WBC) abaixo de 25.000/mm3 na triagem antes do início do MRX-2843. Os pacientes que são clinicamente elegíveis para inscrição, mas têm leucócitos acima de 25.000/mm3 podem receber tratamento concomitante com hidroxiureia para estabilizar os leucócitos. Nessas situações, a hidroxiureia será descontinuada assim que WBC estiver abaixo de 10.000/mm3 e pelo menos 1 dia antes do início do tratamento do estudo. O tratamento com hidroxiureia será permitido durante o Ciclo 1, se considerado necessário pelo Investigador.

• O paciente tem valores laboratoriais na triagem:

  1. Bilirrubina ≤ 1,5 o limite superior do normal (LSN). Para pacientes com doença de Gilbert documentada, bilirrubina ≤ 3,0 mg/dL

  2. Depuração de creatinina (CrCl) ≥ 60 mL/min. Para estimar a depuração da creatinina, a equação de Cockcroft e Gault deve ser usada:

     Masculino: CrCl (mL/min) = (140 - idade) × peso (kg) / (creatinina sérica × 72) (Para mulheres: Multiplique o resultado acima por 0,85)

  3. Alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) ≤ 3,0 × LSN
• O paciente tem status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2 ou Lansky/Karnofsky ≥ 50.
• Para a coorte de expansão FLT3ITD em RP2D, os pacientes FLT3ITD+ devem ter sido previamente tratados com pelo menos um inibidor de FLT3 antes da inscrição.

Critério de exclusão:

• Para ser elegível para este estudo, cada um dos seguintes critérios deve ser satisfeito com uma resposta "NÃO":

Todos os assuntos:

• O paciente tem diagnóstico de leucemia promielocítica aguda (ou LMA M3).
• Pacientes com leucemia ativa conhecida do SNC.
• O paciente tem qualquer condição cirúrgica ou médica (ativa ou crônica) que possa interferir na absorção, distribuição, metabolismo ou excreção do medicamento do estudo ou qualquer outra condição que possa colocar o paciente em risco.
• O paciente tem um histórico de outras doenças malignas que exigiram tratamento sistêmico nos últimos 2 anos ou são consideradas pelo investigador como tendo potencial para interferir na avaliação de segurança e eficácia do MRX2843. Pacientes com câncer de pele não melanoma tratado, carcinoma in situ ou neoplasia intraepitelial cervical, independentemente do tempo livre de doença, são elegíveis para este estudo se o tratamento definitivo para a condição tiver sido concluído.
• O paciente recebeu tratamento com radionuclídeos dentro de 6 semanas após a primeira dose do tratamento do estudo.
• O paciente recebeu terapia antineoplásica sistêmica dentro de 14 dias após o tratamento do estudo ou 6 semanas para nitrosouréias ou mitomicina C. (No entanto, a hidroxiureia pode ser administrada para fins de citorredução até 1 dia antes da inscrição, com as exceções mencionadas acima nos critérios de inclusão ).
• O paciente não se recuperou totalmente dos efeitos tóxicos agudos devido a todas as terapias anteriores, exceto alopecia e outros EAs não clinicamente significativos antes da inscrição.
• O paciente tem GvHD ativo clinicamente significativo.
• O paciente recebeu inibidores de calcineurina dentro de quatro semanas de tratamento do estudo.
• O paciente é conhecido por ter infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV).
• O paciente usou um inibidor de quinase molecular pequeno ou qualquer medicamento ou produto experimental em 28 dias ou 5 meias-vidas, o que for mais longo, antes da dosagem do medicamento em estudo.
• O paciente tem diagnóstico de hepatite B ou C ativa.
• O paciente tem uma infecção ativa descontrolada.

• O paciente tem histórico de diabetes tipo 1 (DM1) ou é considerado de alto risco para DM1, onde alto risco é definido como

  1. O paciente tem 1 parente de primeiro grau (FDR; definido como pais, filhos ou irmãos) com valor de DM1 E A1C > 6,5% ou
  2. O paciente tem 2+FDR com DM1
• O paciente tem história conhecida ou suspeita de retinite pigmentosa ou história familiar conhecida ou suspeita de retinite pigmentosa.
• O paciente requer tratamento concomitante, em doses terapêuticas, com anticoagulantes como varfarina ou agentes relacionados à coumadina, trombina ou inibidores do FXa e agentes antiplaquetários (por exemplo, clopidogrel). Aspirina em dose baixa (≤ 81 mg/dia), varfarina em dose baixa (≤ 1 mg/dia) e heparina de baixo peso molecular (HBPM) profilática são permitidas.
• O paciente tem insuficiência cardíaca congestiva classe 3 ou 4 da New York Heart Association (NYHA), ou paciente com histórico de insuficiência cardíaca congestiva classe 3 ou 4 da NYHA no passado, a menos que um ecocardiograma de triagem realizado dentro de 3 meses antes da entrada no estudo resulte em um fração de ejeção do ventrículo esquerdo ≥ 45%.
• O paciente tem QTcF > 480 ms.
• O paciente passou por uma grande cirurgia dentro de 4 semanas após a primeira dose do medicamento do estudo.
• O paciente não pode ou não quer cumprir o protocolo do estudo ou cooperar totalmente com o investigador ou pessoa designada.