Frontline léčba folikulárního lymfomu s atezolizUmabem a obinutuzumabem s radioterapií a bez ní (FLUORO)

Kritéria pro zařazení:

1. Pacient poskytl písemný informovaný souhlas
2. Muž nebo žena ve věku ≥ 18 let nebo starší s písemným informovaným souhlasem
3. Histologicky prokázaná FL stupně 1-3A dle aktuální klasifikace Světové zdravotnické organizace (2016) včetně všech morfologických variant. Povaha B-buněk proliferace musí být ověřena pozitivitou s anti-CD20 protilátkou
4. Žádná předchozí chemoterapie nebo jiný hodnocený lék pro tuto indikaci kromě fokální RT
5. Onemocnění stadia I, které není vhodné pro jednoagensovou definitivní RT, stadium II, III nebo IV (podle kritérií Ann Arbor – viz příloha 1), vhodné pro léčbu s nekurativním záměrem
6. Alespoň jedno místo rentgenově měřitelného onemocnění, které nebylo dříve ozářeno (alespoň jedno dvourozměrně měřitelné místo onemocnění: uzlinové onemocnění > 1,5 cm nebo extranodální léze > 1,0 cm v nejdelším kolmém průměru)

7. Má se za to, že potřebuje léčbu ošetřujícím vyšetřovatelem. Důvody pro léčbu mohou zahrnovat, ale nejsou omezeny na:

   • Jakákoli hmota uzlinového nebo extranodálního nádoru > 7 cm A/NEBO mnohočetná extranodální místa onemocnění
   • Zapojení nejméně 3 míst, každé o průměru > 3 cm
   • Symptomatické zvětšení sleziny
   • Postižení orgánů/komprese
   • Ascites nebo pleurální výpotek
   • (LDH) zvýšené
   • Přítomnost systémových příznaků
   • Progrese onemocnění v předchozích 3 měsících
   • Důkaz infiltrace dřeně s kompromisem dřeně. (např. hemoglobin, počet bílých krvinek nebo krevních destiček pod spodní hranicí ústavního normálního rozmezí)

8. Přiměřená funkce kostní dřeně během 7 dnů před registrací definovaná jako:

   • ANC ≥1,0x109/L
   • WBC ≥2,0x109/l
   • Krevní destičky ≥100x109/l (bez transfuze krevních destiček v předchozích 14 dnech)
   • Hemoglobin ≥90 g/l (bez transfuze červených krvinek v předchozích 14 dnech) Pokud nejsou připisovány infiltraci kostní dřeně lymfomem. V případech, kdy je jeden nebo více výsledků nižší než ty uvedené výše v důsledku infiltrace kostní dřeně FL, pacient může být způsobilý po konzultaci s CPI.

9. Přiměřená funkce orgánů do 7 dnů před registrací, definovaná jako

   • Celkový bilirubin ≤ 1,5 x horní ULN s výjimkou pacientů se známým Gilbertovým syndromem může být zahrnut, pokud je jejich celkový bilirubin ≤ 3,0 x ULN a přímý bilirubin ≤ 1,5 x ULN)
   • AST a (ALT) ≤ 3 x ULN
   • Přiměřená funkce ledvin se sérovým kreatininem ≤ 1,5 x ULN nebo CrCl ≥ 40 ml/min (s použitím Cockroft-Gaultova vzorce, viz Příloha 2)
   • U pacientů, kteří nedostávají terapeutickou antikoagulaci: INR a aPTT ≤ 1,5 x ULN
   • Pro pacienty, kteří dostávají terapeutickou antikoagulaci: stabilní antikoagulační režim
10. Stav výkonu ECOG 0-2 (viz Příloha 3)
11. Předpokládaná délka života delší než 6 měsíců

12. Pacienti ve fertilním věku musí dodržovat následující:

    • Pacientky ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test v séru do 7 dnů před registrací Poznámka: Žena je považována za plodnou, pokud je postmenarchální, nedosáhla postmenopauzálního stavu (> 12 nepřetržitých měsíců amenorey bez identifikace příčina jiná než menopauza) a není trvale neplodný v důsledku chirurgického zákroku (tj. odstranění vaječníků, vejcovodů a/nebo dělohy) nebo jiné příčiny, jak určí zkoušející (např. Müllerova ageneze). Definice reprodukčního potenciálu může být upravena tak, aby byla v souladu s místními směrnicemi nebo předpisy.
    • Pacientky ve fertilním věku musí být ochotny používat 2 metody antikoncepce nebo být chirurgicky sterilní nebo se zdržet heterosexuální aktivity v průběhu studie až do 18 měsíců po poslední dávce léčby. Ženy se musí ve stejném období zdržet darování vajíček.

    Poznámka: Spolehlivost sexuální abstinence by měla být hodnocena ve vztahu k délce klinické studie a preferovanému a obvyklému životnímu stylu pacienta. Periodická abstinence (např. kalendářní, ovulační, symptotermální nebo postovulační metody) a vysazení nejsou adekvátními metodami antikoncepce.

    • Ženy nesmějí během studijní léčby a 18 měsíců po poslední dávce obinutuzumabu/léčba ve studii kojit.
    • Pacienti mužského pohlaví musí souhlasit s používáním adekvátní metody antikoncepce v průběhu studie až do 18 měsíců po poslední dávce léčby. Muži se během stejného období musí zdržet darování spermatu.
13. Schopný splnit požadavky protokolu studie a následné postupy.

Kritéria vyloučení:

1. Pacient má FL stupně 3B, transformovaný FL nebo jiný indolentní lymfom
2. Požadavek na urgentní léčbu kvůli život ohrožujícím komplikacím onemocnění, například: Kompresivní symptomy v důsledku onemocnění (které mohou, ale nemusí být objemné), jako je obstrukce horní duté žíly; významné postižení orgánů způsobující ohrožení funkce orgánu (včetně, ale bez omezení na ne obstrukce jater/ledvin, aktuální nebo hrozící komprese míchy, nekontrolované pleurální/perikardiální výpotky), maligní, symptomatická hyperkalcémie
3. Centrální nervový systém, meningeální postižení, komprese míchy z lymfomu
4. Předchozí léčba protilátkou anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 nebo anti-CTLA-4 nebo jakoukoli jinou protilátkou nebo lékem specificky zaměřeným na kostimulaci T-buněk nebo na dráhy kontrolních bodů

5. Léčba systémovou imunosupresivní medikací (včetně, ale bez omezení, kortikosteroidů, cyklofosfamidu, azathioprinu, methotrexátu, thalidomidu a anti-TNF-α činidel) během 2 týdnů před zahájením studijní léčby nebo předvídání potřeby systémové imunosupresivní medikace během studijní léčba, s následujícími výjimkami:

   • Pacienti, kteří dostávali akutní, nízkou dávku systémového imunosupresiva nebo jednorázovou pulzní dávku systémového imunosupresiva (např. 48 hodin kortikosteroidů pro alergii na kontrast), jsou způsobilí pro studii po obdržení potvrzení Medical Monitor
   • Do studie jsou vhodní pacienti, kteří dostávali mineralokortikoidy (např.

6. Pacienti s aktivním, známým nebo suspektním autoimunitním onemocněním, s následujícími výjimkami:

   • Dobře kontrolovaný diabetes mellitus I. typu
   • Celiakie
   • Reziduální hypotyreóza způsobená autoimunitním stavem vyžadujícím pouze hormonální substituci
   • Ekzém nebo vitiligo nebo psoriáza nevyžadující systémovou léčbu a vyrážka pokrývající < 10 % plochy povrchu těla
   • Jiné stavy, u kterých se neočekává, že by se opakovaly, pokud není externí spouštěč
7. V minulosti prodělala pneumonitida nebo plicní onemocnění včetně idiopatické plicní fibrózy (včetně pneumonitidy), polékové pneumonie, organizující se pneumonie (tj. bronchiolitis obliterans, kryptogenní organizující se pneumonie)
8. Významné kardiovaskulární onemocnění (jako je srdeční onemocnění třídy II nebo vyšší New York Heart Association, infarkt myokardu nebo cerebrovaskulární příhoda) během 3 měsíců před registrací, nestabilní arytmie nebo nestabilní angina pectoris
9. Předchozí transplantace orgánů nebo alogenní transplantace kostní dřeně
10. Závažná aktivní infekce 4 týdny před registrací, včetně, ale bez omezení na, hospitalizace pro komplikace infekce
11. Anamnéza nebo současný důkaz jakéhokoli stavu, terapie nebo laboratorní abnormality, která by mohla zkreslit výsledky studie, narušit účast pacienta po celou dobu trvání studie nebo není v nejlepším zájmu pacienta účastnit se studie. názor ošetřujícího vyšetřovatele
12. Známé psychiatrické poruchy nebo poruchy související se zneužíváním návykových látek, které by narušovaly spolupráci s požadavky studie
13. Je těhotná nebo kojící nebo očekává, že otěhotní nebo zplodí děti během plánovaného trvání studie, počínaje screeningovou návštěvou po dobu 18 měsíců po poslední dávce zkušební léčby, u žen a mužů. Ženy ve fertilním věku musí mít negativní výsledek těhotenského testu v séru do 7 dnů před registrací.
14. Historie HIV (HIV 1/2 protilátky)
15. Aktivní hepatitida B (Pacienti s negativním testem na povrchový antigen hepatitidy B (HBsAg) a pozitivním testem na celkové jádrové protilátky proti hepatitidě B (HBcAg) při screeningu jsou způsobilí pro studii za předpokladu, že screeningový test DNA viru hepatitidy B (HBV) je negativní nebo nezjistitelné). Pacienti se známou hepatitidou B na současné antivirové léčbě jsou vyloučeni
16. Aktivní hepatitida C (Pacienti jsou způsobilí mít negativní test na protilátky proti viru hepatitidy C (HCV) při screeningu nebo pozitivní test na protilátky HCV následovaný negativním testem HCV RNA při screeningu. Test HCV RNA bude proveden pouze u pacientů, kteří mají pozitivní test na protilátky HCV)
17. Podávání živé, oslabené vakcíny během 4 týdnů před zahájením studijní léčby nebo očekáváním, že taková živá atenuovaná vakcína bude během studie vyžadována. Očkování proti chřipce by se mělo provádět pouze během chřipkové sezóny (příklad: přibližně březen až říjen na jižní polokouli). Pacienti nesmí dostat živou, atenuovanou vakcínu proti chřipce (např. FluMist®) během 4 týdnů před registrací nebo kdykoli během studijní léčby nebo během 5 měsíců po poslední dávce protokolární léčby. Výtěžnost B-buněk by měla být zdokumentována před podáním živých vakcín.
18. Má známou anamnézu aktivní TBC (Bacillus Tuberculosis)
19. Anamnéza závažných alergických anafylaktických reakcí na chimérické nebo humanizované protilátky nebo fúzní proteiny
20. Známá přecitlivělost na produkty z ovariálních buněk čínského křečka nebo na kteroukoli složku přípravků s atezolizumabem
21. Velký chirurgický zákrok, jiný než pro diagnostiku, do 4 týdnů před registrací
22. Malignita v anamnéze během 5 let před screeningem, s výjimkou malignit se zanedbatelným rizikem metastáz nebo úmrtí (např. 5letá míra OS > 90 %), jako je adekvátně léčený karcinom in situ děložního čípku, nemelanomová kůže karcinom, lokalizovaný karcinom prostaty, duktální karcinom in situ nebo karcinom dělohy stadia I -