Erstbehandlung des follikulären Lymphoms mit AtezolizUmab und Obinutuzumab mit und ohne Strahlentherapie (FLUORO)

Einschlusskriterien:

1. Der Patient hat eine schriftliche Einverständniserklärung abgegeben
2. Männlich oder weiblich im Alter von ≥ 18 Jahren oder älter bei schriftlicher Einverständniserklärung
3. Histologisch nachgewiesener FL-Grad 1-3A gemäß der aktuellen Klassifikation der Weltgesundheitsorganisation (2016) einschließlich aller morphologischen Varianten. Die B-Zell-Natur der Proliferation muss durch die Positivität mit einem Anti-CD20-Antikörper verifiziert werden
4. Keine vorherige Chemotherapie oder andere Prüfpräparate für diese Indikation außer fokaler RT
5. Erkrankung im Stadium I, die nicht für eine Einzelwirkstoff-RT mit definitiver Dosis geeignet ist, Stadium II, III oder IV (gemäß Ann-Arbor-Kriterien – siehe Anhang 1), geeignet für eine Behandlung mit nicht-kurativer Absicht
6. Mindestens eine röntgenologisch messbare Krankheitsstelle, die zuvor nicht bestrahlt wurde (mindestens eine zweidimensional messbare Krankheitsstelle: Lymphknotenerkrankung > 1,5 cm oder eine extranodale Läsion > 1,0 cm im längsten senkrechten Durchmesser)

7. Von behandelndem Ermittler als behandlungsbedürftig erachtet. Gründe für eine Behandlung können unter anderem sein:

   • Jede nodale oder extranodale Tumormasse > 7 cm UND/ODER mehrere extranodale Krankheitsstellen
   • Beteiligung von mindestens 3 Stellen mit Durchmesser >3cm
   • Symptomatische Milzvergrößerung
   • Organbeteiligung/Kompression
   • Aszites oder Pleuraerguss
   • (LDH) erhöht
   • Vorhandensein von systemischen Symptomen
   • Krankheitsprogression in den vorangegangenen 3 Monaten
   • Nachweis einer Knochenmarksinfiltration mit Knochenmarkskompromittierung. (z.B. Hämoglobin, WBC oder Thrombozytenzahl unter der Untergrenze des institutionellen Normalbereichs)

8. Angemessene Knochenmarkfunktion innerhalb von 7 Tagen vor der Registrierung, definiert als:

   • ANC ≥1,0x109/l
   • Leukozyten ≥2,0x109/l
   • Thrombozyten ≥ 100 x 109/l (ohne Thrombozytentransfusion in den vorangegangenen 14 Tagen)
   • Hämoglobin ≥90 g/l (ohne Erythrozytentransfusion in den vorangegangenen 14 Tagen) Es sei denn, diese werden auf eine Knochenmarksinfiltration durch ein Lymphom zurückgeführt. In Fällen, in denen ein oder mehrere Ergebnisse aufgrund einer Knochenmarkinfiltration durch FL niedriger als die oben angegebenen sind, kann der Patient nach Rücksprache mit dem CPI berechtigt sein.

9. Ausreichende Organfunktion innerhalb von 7 Tagen vor der Registrierung, definiert als

   • Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x oberer ULN, mit Ausnahme von Patienten mit bekanntem Gilbert-Syndrom, die aufgenommen werden können, wenn ihr Gesamtbilirubin ≤ 3,0 x ULN und direktes Bilirubin ≤ 1,5 x ULN beträgt)
   • AST und (ALT) ≤3 x ULN
   • Angemessene Nierenfunktion mit Serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN oder CrCl ≥ 40 ml/min (unter Verwendung der Cockroft-Gault-Formel, siehe Anhang 2)
   • Für Patienten, die keine therapeutische Antikoagulation erhalten: INR und aPTT ≤ 1,5 x ULN
   • Für Patienten, die eine therapeutische Antikoagulation erhalten: stabiles Antikoagulans-Regime
10. ECOG-Leistungsstatus 0-2 (siehe Anhang 3)
11. Lebenserwartung über 6 Monate

12. Patienten im gebärfähigen Alter müssen sich an Folgendes halten:

    • Weibliche Patientinnen im gebärfähigen Alter müssen innerhalb von 7 Tagen vor der Registrierung einen negativen Serum-Schwangerschaftstest haben andere Ursache als die Menopause) und nicht dauerhaft unfruchtbar aufgrund einer Operation (d. h. Entfernung der Eierstöcke, Eileiter und/oder der Gebärmutter) oder einer anderen vom Prüfarzt festgestellten Ursache (z. B. Müller-Agenesie). Die Definition des gebärfähigen Potenzials kann zur Angleichung an lokale Richtlinien oder Vorschriften angepasst werden.
    • Weibliche Patientinnen im gebärfähigen Alter müssen bereit sein, 2 Methoden der Empfängnisverhütung anzuwenden oder chirurgisch steril zu sein oder sich für den Verlauf der Studie bis 18 Monate nach der letzten Behandlungsdosis von heterosexuellen Aktivitäten fernzuhalten. Frauen dürfen in diesem Zeitraum keine Eizellen spenden.

    Hinweis: Die Zuverlässigkeit der sexuellen Abstinenz sollte in Bezug auf die Dauer der klinischen Studie und den bevorzugten und üblichen Lebensstil des Patienten bewertet werden. Periodische Abstinenz (z. B. Kalender-, Ovulations-, symptothermale oder Postovulationsmethoden) und Entzug sind keine geeigneten Verhütungsmethoden.

    • Frauen dürfen während der Studienbehandlung und für 18 Monate nach der letzten Dosis von Obinutuzumab/Studienbehandlung nicht stillen.
    • Männliche Patienten müssen sich damit einverstanden erklären, für den Verlauf der Studie bis 18 Monate nach der letzten Behandlungsdosis eine angemessene Verhütungsmethode anzuwenden. Männer müssen in diesem Zeitraum auf eine Samenspende verzichten.
13. Kann die Anforderungen des Studienprotokolls und die Nachsorgeverfahren einhalten.

Ausschlusskriterien:

1. Der Patient hat FL Grad 3B, transformiertes FL oder ein anderes indolentes Lymphom
2. Notwendigkeit einer dringenden Behandlung aufgrund lebensbedrohlicher Komplikationen der Krankheit, zum Beispiel: Kompressionssymptome aufgrund der Krankheit (die voluminös sein können oder nicht), wie Obstruktion der oberen Hohlvene; signifikante Organbeteiligung, die eine Beeinträchtigung der Organfunktion verursacht (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Leber-/Nierenobstruktion, tatsächliche oder drohende Rückenmarkskompression, unkontrollierte Pleura-/Perikardergüsse), bösartige, symptomatische Hyperkalzämie
3. Zentralnervensystem, meningeale Beteiligung, Nabelschnurkompression durch Lymphom
4. Vorherige Therapie mit Anti-PD-1-, Anti-PD-L1-, Anti-PD-L2-, Anti-CD137- oder Anti-CTLA-4-Antikörpern oder anderen Antikörpern oder Arzneimitteln, die spezifisch auf T-Zell-Kostimulation oder Checkpoint-Signalwege abzielen

5. Behandlung mit systemischer immunsuppressiver Medikation (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Kortikosteroide, Cyclophosphamid, Azathioprin, Methotrexat, Thalidomid und Anti-TNF-α-Mittel) innerhalb von 2 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung oder Erwartung der Notwendigkeit einer systemischen immunsuppressiven Medikation während Studienbehandlung, mit folgenden Ausnahmen:

   • Patienten, die eine akute, niedrig dosierte systemische immunsuppressive Medikation oder eine einmalige Impulsdosis einer systemischen immunsuppressiven Medikation (z. B. 48 Stunden Kortikosteroide bei einer Kontrastmittelallergie) erhalten haben, sind für die Studie geeignet, nachdem die Bestätigung des medizinischen Monitors eingeholt wurde
   • Patienten, die Mineralokortikoide (z. B. Fludrokortison), Kortikosteroide gegen chronisch obstruktive Lungenerkrankung (COPD) oder Asthma oder niedrig dosierte Kortikosteroide (≤ 10 mg Prednisolon gegen orthostatische Hypotonie oder Nebenniereninsuffizienz) erhalten haben, sind für die Studie geeignet

6. Patienten mit aktiver, bekannter oder vermuteter Autoimmunerkrankung, mit folgenden Ausnahmen:

   • Gut kontrollierter Diabetes mellitus Typ I
   • Zöliakie
   • Restliche Hypothyreose aufgrund einer Autoimmunerkrankung, die nur einen Hormonersatz erfordert
   • Ekzeme oder Vitiligo oder Psoriasis, die keiner systemischen Behandlung bedürfen, und Hautausschlag, der < 10 % der Körperoberfläche bedeckt
   • Andere Zustände, die ohne einen externen Auslöser voraussichtlich nicht wieder auftreten werden
7. Vorgeschichte von Pneumonitis oder Lungenerkrankung, einschließlich idiopathischer Lungenfibrose (einschließlich Pneumonitis), arzneimittelinduzierter Pneumonitis, organisierender Pneumonie (d. h. Bronchiolitis obliterans, kryptogene organisierende Pneumonie)
8. Signifikante kardiovaskuläre Erkrankung (z. B. Herzerkrankung der New York Heart Association Klasse II oder höher, Myokardinfarkt oder zerebrovaskulärer Unfall) innerhalb von 3 Monaten vor der Registrierung, instabile Arrhythmie oder instabile Angina pectoris
9. Vorherige Organtransplantation oder allogene Knochenmarktransplantation
10. Schwere aktive Infektion mit 4 Wochen vor der Registrierung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, Krankenhausaufenthalt wegen Komplikationen der Infektion
11. Vorgeschichte oder aktuelle Hinweise auf eine Erkrankung, Therapie oder Laboranomalie, die die Ergebnisse der Studie verfälschen, die Teilnahme des Patienten für die gesamte Dauer der Studie beeinträchtigen oder nicht im besten Interesse des Patienten an der Teilnahme liegen könnten Meinung des behandelnden Untersuchers
12. Bekannte psychiatrische oder Drogenmissbrauchsstörungen, die die Zusammenarbeit mit den Anforderungen der Studie beeinträchtigen würden
13. Schwanger ist oder stillt oder erwartet, innerhalb der voraussichtlichen Dauer der Studie schwanger zu werden oder Kinder zu zeugen, beginnend mit dem Screening-Besuch bis 18 Monate nach der letzten Dosis der Studienbehandlung, für Frauen bzw. Männer. Frauen im gebärfähigen Alter müssen innerhalb von 7 Tagen vor der Registrierung ein negatives Serumschwangerschaftstestergebnis haben.
14. Vorgeschichte von HIV (HIV 1/2 Antikörper)
15. Aktive Hepatitis B (Patienten mit einem negativen Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAg)-Test und einem positiven Gesamt-Hepatitis-B-Core-Antikörpertest (HBcAg) beim Screening sind für die Studie geeignet, vorausgesetzt, dass der Screening-Hepatitis-B-Virus (HBV)-DNA-Test negativ ist oder unauffindbar). Patienten mit bekannter Hepatitis B unter aktueller antiviraler Therapie sind ausgeschlossen
16. Aktive Hepatitis C (Patienten mit einem negativen Hepatitis-C-Virus (HCV)-Antikörpertest beim Screening oder einem positiven HCV-Antikörpertest gefolgt von einem negativen HCV-RNA-Test beim Screening sind teilnahmeberechtigt. Der HCV-RNA-Test wird nur bei Patienten durchgeführt, die einen positiven HCV-Antikörpertest haben)
17. Verabreichung eines attenuierten Lebendimpfstoffs innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung oder Erwartung, dass ein solcher attenuierter Lebendimpfstoff während der Studie erforderlich sein wird. Die Influenza-Impfung sollte nur während der Influenza-Saison verabreicht werden (Beispiel: etwa März bis Oktober auf der Südhalbkugel). Die Patienten dürfen keinen abgeschwächten Influenza-Lebendimpfstoff (z. B. FluMist®) innerhalb von 4 Wochen vor der Registrierung oder zu irgendeinem Zeitpunkt während der Studienbehandlung oder innerhalb von 5 Monaten nach der letzten Dosis der Protokollbehandlung erhalten. Die Erholung der B-Zellen sollte vor der Verabreichung von Lebendimpfstoffen dokumentiert werden.
18. Hat eine bekannte Vorgeschichte von aktiver TB (Bacillus Tuberculosis)
19. Vorgeschichte schwerer allergischer anaphylaktischer Reaktionen auf chimäre oder humanisierte Antikörper oder Fusionsproteine
20. Bekannte Überempfindlichkeit gegen Ovarialzellprodukte des Chinesischen Hamsters oder gegen einen Bestandteil der Atezolizumab-Formulierungen
21. Größerer chirurgischer Eingriff, außer zur Diagnose, innerhalb von 4 Wochen vor der Registrierung
22. Malignität in der Anamnese innerhalb von 5 Jahren vor dem Screening, mit Ausnahme von Malignomen mit einem vernachlässigbaren Metastasierungs- oder Todesrisiko (z. B. 5-Jahres-OS-Rate > 90 %), wie z Karzinom, lokalisierter Prostatakrebs, duktales Karzinom in situ oder Gebärmutterkrebs im Stadium I -