Frontline behandling af follikulært lymfom med AtezolizUmab og Obinutuzumab med og uden radioterapi (FLUORO)

Inklusionskriterier:

1. Patienten har givet skriftligt informeret samtykke
2. Mand eller kvinde i alderen ≥ 18 år eller ældre med skriftligt informeret samtykke
3. Histologisk bevist FL grad 1-3A i henhold til den nuværende World Health Organization klassifikation (2016) inklusive alle morfologiske varianter. B-cellenaturen af ​​proliferationen skal verificeres ved positiviteten med et anti-CD20-antistof
4. Ingen tidligere kemoterapi eller andet forsøgslægemiddel til denne indikation bortset fra fokal RT
5. Stadie I sygdom, der ikke er modtagelig for enkeltmiddel definitiv dosis RT, stadium II, III eller IV (i henhold til Ann Arbor kriterier - se bilag 1), egnet til behandling med ikke-kurativ hensigt
6. Mindst ét ​​sted med radiografisk målbar sygdom, der ikke tidligere er bestrålet (mindst ét ​​todimensionelt målbart sygdomssted: nodal sygdom >1,5 cm eller en ekstranodal læsion > 1,0 cm i længste vinkelret diameter)

7. Anses for at have behov for behandling af behandlende Investigator. Årsager til behandling kan omfatte, men er ikke begrænset til:

   • Enhver nodal eller ekstranodal tumormasse >7 cm OG/ELLER flere ekstranodale sygdomssteder
   • Involvering af mindst 3 steder hver med diameter >3 cm
   • Symptomatisk miltforstørrelse
   • Organinddragelse/kompression
   • Ascites eller pleural effusion
   • (LDH) forhøjet
   • Tilstedeværelse af systemiske symptomer
   • Sygdomsprogression i de foregående 3 måneder
   • Bevis på marv infiltration med marv kompromis. (for eksempel. hæmoglobin, WBC eller trombocyttal under nedre grænse for institutionelt normalområde)

8. Tilstrækkelig knoglemarvsfunktion inden for 7 dage før registrering defineret som:

   • ANC ≥1,0x109/L
   • WBC ≥2,0x109/L
   • Blodplader ≥100x109/L (uden blodpladetransfusion i de foregående 14 dage)
   • Hæmoglobin ≥90 g/L (uden transfusion af røde blodlegemer i de foregående 14 dage) Medmindre disse skyldes knoglemarvsinfiltration af lymfom. I tilfælde, hvor et eller flere resultater er lavere end de ovenfor specificerede på grund af knoglemarvsinfiltration fra FL, kan patienten være berettiget efter konsultation med CPI.

9. Tilstrækkelig organfunktion inden for 7 dage før registrering, defineret som

   • Total bilirubin ≤1,5 ​​x øvre ULN med undtagelse af patienter med kendt Gilberts syndrom kan inkluderes, hvis deres totale bilirubin er ≤3,0 x ULN og direkte bilirubin ≤1,5 ​​x ULN)
   • AST og (ALT) ≤3 x ULN
   • Tilstrækkelig nyrefunktion med serumkreatinin ≤1,5 ​​x ULN eller CrCl ≥ 40mL/min (ved brug af Cockroft-Gault-formel, se bilag 2)
   • For patienter, der ikke får terapeutisk antikoagulering: INR og aPTT ≤ 1,5 x ULN
   • Til patienter, der får terapeutisk antikoagulering: stabilt antikoagulant regime
10. ECOG ydeevne status 0-2 (se bilag 3)
11. Forventet levetid større end 6 måneder

12. Patienter i den fødedygtige alder skal overholde følgende:

    • Kvindelige patienter i den fødedygtige alder skal have en negativ serumgraviditetstest inden for 7 dage før registrering Bemærk: En kvinde anses for at være i den fødedygtige alder, hvis hun er postmenarkal, ikke har nået en postmenopausal tilstand (> 12 sammenhængende måneder med amenoré uden identificeret anden årsag end overgangsalderen), og er ikke permanent infertil på grund af kirurgi (dvs. fjernelse af æggestokke, æggeledere og/eller livmoder) eller en anden årsag som bestemt af investigator (f.eks. Müllerian agenesis). Definitionen af ​​den fødedygtige potentiale kan tilpasses til lokale retningslinjer eller regler.
    • Kvindelige patienter i den fødedygtige alder skal være villige til at bruge 2 præventionsmetoder eller være kirurgisk sterile eller afholde sig fra heteroseksuel aktivitet i løbet af forsøget indtil 18 måneder efter den sidste dosis behandling. Kvinder skal afholde sig fra at donere æg i samme periode.

    Bemærk: Pålideligheden af ​​seksuel afholdenhed bør vurderes i forhold til varigheden af ​​det kliniske forsøg og patientens foretrukne og sædvanlige livsstil. Periodisk abstinens (f.eks. kalender, ægløsning, symptotermiske eller postovulationsmetoder) og abstinenser er ikke tilstrækkelige præventionsmetoder.

    • Kvinder må ikke amme under undersøgelsesbehandlingen og i 18 måneder efter den sidste dosis obinutuzumab/undersøgelsesbehandling.
    • Mandlige patienter skal acceptere at bruge en passende præventionsmetode i løbet af forsøget op til 18 måneder efter den sidste dosis af behandlingen. Mænd skal afholde sig fra at donere sæd i samme periode.
13. I stand til at overholde studieprotokollens krav og opfølgningsprocedurer.

Ekskluderingskriterier:

1. Patienten har grad 3B FL, transformeret FL eller andet indolent lymfom
2. Krav om akut behandling på grund af livstruende komplikationer af sygdommen, f.eks.: Kompressionssymptomer på grund af sygdom (som kan være omfangsrig eller ikke), såsom obstruktion af vena caval superior; betydelig organinvolvering, der forårsager kompromittering af organfunktionen (herunder, men ikke begrænset til lever-/nyreobstruktion, faktisk eller forestående rygmarvskompression, ukontrolleret pleural/pericardial effusion), malign, symptomatisk hypercalcæmi
3. Centralnervesystemet, meningeal involvering, ledningskompression fra lymfom
4. Forudgående terapi med anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 eller anti-CTLA-4 antistof eller ethvert andet antistof eller lægemiddel, der specifikt er målrettet mod T-celle co-stimulering eller checkpoint pathways

5. Behandling med systemisk immunsuppressiv medicin (herunder, men ikke begrænset til, kortikosteroider, cyclophosphamid, azathioprin, methotrexat, thalidomid og anti-TNF-α-midler) inden for 2 uger før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling eller forventning om behov for systemisk immunsuppressiv medicin studiebehandling med følgende undtagelser:

   • Patienter, der modtog akut, lavdosis systemisk immunsuppressiv medicin eller en engangs pulsdosis af systemisk immunsuppressiv medicin (f.eks. 48 timers kortikosteroider for en kontrastallergi) er berettiget til undersøgelsen efter Medical Monitor-bekræftelse er opnået
   • Patienter, der fik mineralokortikoider (f.eks. fludrocortison), kortikosteroider mod kronisk obstruktiv lungesygdom (KOL) eller astma eller lavdosis kortikosteroider (≤ 10 mg prednisolon mod ortostatisk hypotension eller binyrebarkinsufficiens er kvalificerede til undersøgelsen

6. Patienter med aktiv, kendt eller mistænkt autoimmun sygdom, med følgende undtagelser:

   • Velkontrolleret type I diabetes mellitus
   • Cøliaki
   • Resterende hypothyroidisme på grund af autoimmun tilstand, der kun kræver hormonudskiftning
   • Eksem eller vitiligo eller psoriasis, der ikke kræver systemisk behandling og udslæt, der dækker <10 % af kropsoverfladen
   • Andre tilstande forventes ikke at gentage sig i fravær af en ekstern trigger
7. Tidligere lungebetændelse eller lungesygdom, herunder idiopatisk lungefibrose (herunder pneumonitis), lægemiddelinduceret lungebetændelse, organiserende lungebetændelse (dvs. bronchiolitis obliterans, kryptogene organiserende lungebetændelse)
8. Betydelig kardiovaskulær sygdom (såsom New York Heart Association klasse II eller større hjertesygdom, myokardieinfarkt eller cerebrovaskulær ulykke) inden for 3 måneder før registrering, ustabil arytmi eller ustabil angina
9. Tidligere organtransplantation eller allogen knoglemarvstransplantation
10. Alvorlig aktiv infektion med 4 uger før registrering, inklusive, men ikke begrænset til, indlæggelse på grund af infektionskomplikationer
11. Anamnese eller aktuelle beviser for enhver tilstand, terapi eller laboratorieabnormitet, der kan forvirre resultaterne af forsøget, forstyrre patientens deltagelse i hele forsøgets varighed, eller ikke er i patientens bedste interesse at deltage i udtalelse fra den behandlende efterforsker
12. Kendte psykiatriske eller stofmisbrugslidelser, der ville forstyrre samarbejdet med kravene i forsøget
13. Er gravid eller ammer, eller forventer at blive gravid eller få børn inden for den forventede varighed af forsøget, startende med screeningsbesøget til og med 18 måneder efter den sidste dosis af forsøgsbehandling, for henholdsvis kvinder og mænd. Kvinder i den fødedygtige alder skal have et negativt serumgraviditetstestresultat inden for 7 dage før registrering.
14. Anamnese med HIV (HIV 1/2 antistoffer)
15. Aktiv hepatitis B (patienter med en negativ hepatitis B overfladeantigen (HBsAg) test og en positiv total hepatitis B kerne antistof test (HBcAg) ved screening er berettiget til undersøgelsen, forudsat at screening hepatitis B virus (HBV) DNA testen er negativ eller uopdagelig). Patienter med kendt hepatitis B på nuværende antiviral behandling er udelukket
16. Aktiv Hepatitis C (Patienter er berettiget til en negativ hepatitis C-virus (HCV) antistoftest ved screening eller positiv HCV antistoftest efterfulgt af en negativ HCV RNA-test ved screening. HCV RNA-testen udføres kun for patienter, der har en positiv HCV-antistoftest)
17. Administration af en levende, svækket vaccine inden for 4 uger før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling eller forventning om, at en sådan levende svækket vaccine vil være påkrævet under undersøgelsen. Influenzavaccination bør kun gives i influenzasæsonen (eksempel: ca. marts til oktober på den sydlige halvkugle). Patienter må ikke modtage levende, svækket influenzavaccine (f.eks. FluMist®) inden for 4 uger før registrering eller på noget tidspunkt under undersøgelsesbehandlingen eller inden for 5 måneder efter den sidste dosis af protokolbehandling. Gendannelse af B-celler bør dokumenteres før administration af levende vacciner.
18. Har en kendt historie med aktiv TB (Bacillus Tuberculosis)
19. Anamnese med alvorlige allergiske anafylaktiske reaktioner på kimære eller humaniserede antistoffer eller fusionsproteiner
20. Kendt overfølsomhed over for ovariecelleprodukter fra kinesisk hamster eller over for enhver komponent i atezolizumab-formuleringerne
21. Større kirurgisk indgreb, bortset fra diagnosticering, inden for 4 uger før registrering
22. Anamnese med malignitet inden for 5 år før screening, med undtagelse af maligniteter med en ubetydelig risiko for metastaser eller død (f.eks. 5-års OS-rate > 90%), såsom tilstrækkeligt behandlet carcinom in situ i livmoderhalsen, ikke-melanom hud carcinom, lokaliseret prostatacancer, duktalt carcinom in situ eller stadium I livmoderkræft -