Eerstelijnsbehandeling van folliculair lymfoom met AtezolizUmab en Obinutuzumab met en zonder radiotherapie (FLUORO)

Inclusiecriteria:

1. Patiënt heeft schriftelijke geïnformeerde toestemming gegeven
2. Man of vrouw van ≥ 18 jaar of ouder met schriftelijke geïnformeerde toestemming
3. Histologisch bewezen FL graad 1-3A volgens de huidige classificatie van de Wereldgezondheidsorganisatie (2016) inclusief alle morfologische varianten. De B-cel aard van de proliferatie moet worden geverifieerd door de positiviteit met een anti-CD20-antilichaam
4. Geen eerdere chemotherapie of ander onderzoeksgeneesmiddel voor deze indicatie, behalve focale RT
5. Ziekte van stadium I niet vatbaar voor monotherapie met definitieve dosis RT, stadium II, III of IV (volgens Ann Arbor-criteria - zie bijlage 1), geschikt voor behandeling met niet-curatieve bedoeling
6. Ten minste één locatie van radiografisch meetbare ziekte die niet eerder is bestraald (ten minste één tweedimensionaal meetbare ziektelocatie: nodale ziekte > 1,5 cm of een extranodale laesie > 1,0 cm in langste loodrechte diameter)

7. Wordt geacht behandeling nodig te hebben door behandelend onderzoeker. Redenen voor behandeling kunnen zijn, maar zijn niet beperkt tot:

   • Elke nodale of extranodale tumormassa >7 cm EN/OF meerdere extranodale ziekteplaatsen
   • Betrokkenheid van ten minste 3 locaties, elk met een diameter van >3 cm
   • Symptomatische miltvergroting
   • Betrokkenheid/compressie van organen
   • Ascites of pleurale effusie
   • (LDH) verhoogd
   • Aanwezigheid van systemische symptomen
   • Ziekteprogressie in de voorgaande 3 maanden
   • Bewijs van merginfiltratie met mergcompromis. (bijv. hemoglobine, leukocyten of aantal bloedplaatjes onder de ondergrens van het institutionele normale bereik)

8. Adequate beenmergfunctie binnen 7 dagen voorafgaand aan registratie gedefinieerd als:

   • ANC ≥1.0x109/L
   • WBC ≥2.0x109/L
   • Bloedplaatjes ≥100x109/L (zonder bloedplaatjestransfusie in de voorgaande 14 dagen)
   • Hemoglobine ≥90 g/l (zonder transfusie van rode bloedcellen in de voorgaande 14 dagen) Tenzij deze worden toegeschreven aan beenmerginfiltratie door lymfoom. In gevallen waarin een of meer resultaten lager zijn dan de hierboven vermelde resultaten als gevolg van beenmerginfiltratie door FL, kan de patiënt na overleg met de CPI in aanmerking komen.

9. Adequate orgaanfunctie binnen 7 dagen voorafgaand aan registratie, gedefinieerd als

   • Totaal bilirubine ≤ 1,5 x bovenste ULN, met uitzondering van patiënten met bekend syndroom van Gilbert, mag worden opgenomen als hun totale bilirubine ≤ 3,0 x ULN is en directe bilirubine ≤ 1,5 x ULN)
   • AST en(ALAT) ≤3 x ULN
   • Adequate nierfunctie met serumcreatinine ≤1,5 ​​x ULN of CrCl ≥ 40 ml/min (met behulp van de Cockroft-Gault-formule, zie bijlage 2)
   • Voor patiënten die geen therapeutische antistolling krijgen: INR en aPTT ≤ 1,5 x ULN
   • Voor patiënten die therapeutische antistolling krijgen: stabiel antistollingsregime
10. ECOG-prestatiestatus 0-2 (zie bijlage 3)
11. Levensverwachting langer dan 6 maanden

12. Patiënten die zwanger kunnen worden, moeten zich aan het volgende houden:

    • Vrouwelijke patiënten die zwanger kunnen worden, moeten binnen 7 dagen voorafgaand aan de registratie een negatieve serumzwangerschapstest hebben. Opmerking: een vrouw wordt beschouwd als vruchtbaar als ze postmenarchaal is, geen postmenopauzale toestand heeft bereikt (> 12 ononderbroken maanden amenorroe zonder geïdentificeerde andere oorzaak dan de menopauze), en niet blijvend onvruchtbaar is door een operatie (d.w.z. verwijdering van eierstokken, eileiders en/of baarmoeder) of een andere oorzaak zoals bepaald door de onderzoeker (bijv. Mülleriaanse agenesie). De definitie van vruchtbaar potentieel kan worden aangepast voor afstemming met lokale richtlijnen of voorschriften.
    • Vrouwelijke patiënten in de vruchtbare leeftijd moeten bereid zijn om 2 anticonceptiemethoden te gebruiken of chirurgisch steriel te zijn, of zich te onthouden van heteroseksuele activiteit gedurende de proef tot 18 maanden na de laatste dosis van de behandeling. Vrouwen moeten gedurende dezelfde periode afzien van het doneren van eicellen.

    Opmerking: De betrouwbaarheid van seksuele onthouding moet worden beoordeeld in relatie tot de duur van de klinische proef en de gewenste en gebruikelijke levensstijl van de patiënt. Periodieke onthouding (bijv. kalender-, ovulatie-, symptothermische of post-ovulatiemethoden) en onthouding zijn geen geschikte anticonceptiemethoden.

    • Vrouwen mogen geen borstvoeding geven tijdens de studiebehandeling en gedurende 18 maanden na de laatste dosis obinutuzumab/studiebehandeling.
    • Mannelijke patiënten moeten akkoord gaan met het gebruik van een adequate anticonceptiemethode gedurende het onderzoek tot 18 maanden na de laatste dosis van de behandeling. Mannen moeten in diezelfde periode afzien van het doneren van sperma.
13. In staat om te voldoen aan de vereisten van het studieprotocol en de follow-upprocedures.

Uitsluitingscriteria:

1. Patiënt heeft graad 3B FL, getransformeerd FL of ander indolent lymfoom
2. Noodzaak van dringende behandeling vanwege levensbedreigende complicaties van de ziekte, bijvoorbeeld: Compressieve symptomen als gevolg van ziekte (al dan niet omvangrijk), zoals superieure vena cavale obstructie; significante orgaanbetrokkenheid die de orgaanfunctie aantast (inclusief maar niet beperkt tot lever-/nierobstructie, daadwerkelijke of dreigende compressie van het ruggenmerg, ongecontroleerde pleurale/pericardiale effusies), kwaadaardige, symptomatische hypercalciëmie
3. Centraal zenuwstelsel, meningeale betrokkenheid, navelstrengcompressie door lymfoom
4. Voorafgaande therapie met anti-PD-1-, anti-PD-L1-, anti-PD-L2-, anti-CD137- of anti-CTLA-4-antilichaam of een ander antilichaam of geneesmiddel dat specifiek gericht is op co-stimulatie van T-cellen of checkpointroutes

5. Behandeling met systemische immunosuppressieve medicatie (inclusief, maar niet beperkt tot, corticosteroïden, cyclofosfamide, azathioprine, methotrexaat, thalidomide en anti-TNF-α-middelen) binnen 2 weken voorafgaand aan de start van de studiebehandeling, of anticipatie op de noodzaak van systemische immunosuppressieve medicatie tijdens studiebehandeling, met de volgende uitzonderingen:

   • Patiënten die acute, laaggedoseerde systemische immunosuppressieve medicatie of een eenmalige pulsdosis systemische immunosuppressieve medicatie kregen (bijv. 48 uur corticosteroïden voor een contrastallergie) komen in aanmerking voor het onderzoek nadat bevestiging door Medical Monitor is verkregen
   • Patiënten die mineralocorticoïden (bijv. fludrocortison), corticosteroïden voor chronische obstructieve longziekte (COPD) of astma, of laaggedoseerde corticosteroïden (≤ 10 mg prednisolon voor orthostatische hypotensie of bijnierinsufficiëntie) kregen, komen in aanmerking voor de studie

6. Patiënten met een actieve, bekende of vermoede auto-immuunziekte, met de volgende uitzonderingen:

   • Goed gecontroleerde diabetes mellitus type I
   • Coeliakie
   • Resterende hypothyreoïdie als gevolg van een auto-immuunziekte waarvoor alleen hormoonvervanging nodig is
   • Eczeem of vitiligo of psoriasis waarvoor geen systemische behandeling nodig is en huiduitslag die <10% van het lichaamsoppervlak beslaat
   • Andere aandoeningen die zich naar verwachting niet zullen voordoen als er geen externe trigger is
7. Voorgeschiedenis van pneumonitis of longziekte, waaronder idiopathische longfibrose (inclusief pneumonitis), door geneesmiddelen veroorzaakte pneumonitis, organiserende pneumonie (d.w.z. bronchiolitis obliterans, cryptogene organiserende pneumonie)
8. Significante hart- en vaatziekten (zoals hartziekte van de New York Heart Association klasse II of hoger, myocardinfarct of cerebrovasculair accident) binnen 3 maanden voorafgaand aan registratie, instabiele aritmie of instabiele angina pectoris
9. Eerdere orgaantransplantatie of allogene beenmergtransplantatie
10. Ernstige actieve infectie met 4 weken voorafgaand aan registratie, inclusief maar niet beperkt tot ziekenhuisopname voor complicaties van infectie
11. Voorgeschiedenis of huidig ​​bewijs van een aandoening, therapie of laboratoriumafwijking die de resultaten van het onderzoek zou kunnen verstoren, de deelname van de patiënt gedurende de volledige duur van het onderzoek zou kunnen verstoren of niet in het belang van de patiënt is om deel te nemen aan het onderzoek. mening van de behandelend Onderzoeker
12. Bekende psychiatrische of middelenmisbruikstoornissen die de samenwerking met de vereisten van het proces zouden verstoren
13. Zwanger is of borstvoeding geeft, of verwacht zwanger te worden of kinderen te verwekken binnen de verwachte duur van het onderzoek, te beginnen met het screeningsbezoek tot 18 maanden na de laatste dosis van de proefbehandeling, voor respectievelijk vrouwen en mannen. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten binnen 7 dagen voorafgaand aan de registratie een negatief serumzwangerschapstestresultaat hebben.
14. Geschiedenis van HIV (HIV 1/2 antilichamen)
15. Actieve hepatitis B (Patiënten met een negatieve hepatitis B-oppervlakteantigeen (HBsAg)-test en een positieve totale hepatitis B-kernantilichaamtest (HBcAg) bij screening komen in aanmerking voor het onderzoek op voorwaarde dat de screening hepatitis B-virus (HBV) DNA-test negatief is of ondetecteerbaar). Patiënten met bekende hepatitis B op huidige antivirale therapie zijn uitgesloten
16. Actieve hepatitis C (Patiënten komen in aanmerking met een negatieve hepatitis C-virus (HCV) antilichaamtest bij screening, of een positieve HCV-antilichaamtest gevolgd door een negatieve HCV RNA-test bij screening. De HCV RNA-test wordt alleen uitgevoerd voor patiënten met een positieve HCV-antilichaamtest)
17. Toediening van een levend, verzwakt vaccin binnen 4 weken voorafgaand aan de start van de studiebehandeling of anticipatie dat een dergelijk levend verzwakt vaccin nodig zal zijn tijdens de studie. Influenzavaccinatie mag alleen tijdens het griepseizoen worden gegeven (voorbeeld: ongeveer maart tot oktober op het zuidelijk halfrond). Patiënten mogen geen levend, verzwakt griepvaccin (bijv. FluMist®) krijgen binnen 4 weken voorafgaand aan de registratie of op enig moment tijdens de onderzoeksbehandeling of binnen 5 maanden na de laatste dosis van de protocolbehandeling. Het herstel van B-cellen moet worden gedocumenteerd voordat levende vaccins worden toegediend.
18. Heeft een bekende geschiedenis van actieve tuberculose (Bacillus Tuberculosis)
19. Voorgeschiedenis van ernstige allergische anafylactische reacties op chimere of gehumaniseerde antilichamen of fusie-eiwitten
20. Bekende overgevoeligheid voor eierstokcelproducten van Chinese hamsters of voor een van de bestanddelen van de atezolizumab-formuleringen
21. Grote chirurgische ingreep, anders dan voor diagnostiek, binnen 4 weken voor aanmelding
22. Geschiedenis van maligniteit binnen 5 jaar voorafgaand aan screening, met uitzondering van maligniteiten met een verwaarloosbaar risico op metastase of overlijden (bijv. 5-jaars OS-percentage > 90%), zoals adequaat behandeld carcinoma in situ van de cervix, niet-melanoomhuid carcinoom, gelokaliseerde prostaatkanker, ductaal carcinoom in situ of stadium I baarmoederkanker -