Frontlinjebehandling av follikulært lymfom med AtezolizUmab og Obinutuzumab med og uten strålebehandling (FLUORO)

Inklusjonskriterier:

1. Pasienten har gitt skriftlig informert samtykke
2. Mann eller kvinne i alderen ≥ 18 år eller eldre ved skriftlig informert samtykke
3. Histologisk bevist FL grad 1-3A i henhold til gjeldende klassifisering av Verdens helseorganisasjon (2016) inkludert alle morfologiske varianter. B-cellenaturen til proliferasjonen må verifiseres av positiviteten med et anti-CD20-antistoff
4. Ingen tidligere kjemoterapi eller andre undersøkelsesmedisiner for denne indikasjonen bortsett fra fokal RT
5. Stadium I sykdom som ikke mottar enkeltmiddel definitiv dose RT, stadium II, III eller IV (i henhold til Ann Arbor-kriteriene - se vedlegg 1), egnet for behandling med ikke-kurativ hensikt
6. Minst ett sted for radiografisk målbar sykdom som ikke tidligere er bestrålt (minst ett todimensjonalt målbart sykdomssted: nodal sykdom >1,5 cm eller en ekstranodal lesjon > 1,0 cm i lengste vinkelrett diameter)

7. Anses å trenge behandling av behandlende etterforsker. Årsaker til behandling kan omfatte, men er ikke begrenset til:

   • Enhver nodal eller ekstranodal tumormasse >7 cm OG/ELLER flere ekstranodale sykdomssteder
   • Involvering av minst 3 steder hver med diameter >3 cm
   • Symptomatisk miltforstørrelse
   • Organinvolvering/kompresjon
   • Ascites eller pleural effusjon
   • (LDH) forhøyet
   • Tilstedeværelse av systemiske symptomer
   • Sykdomsprogresjon i de foregående 3 måneder
   • Bevis på marginfiltrasjon med margkompromiss. (f.eks. hemoglobin, WBC eller blodplateantall under nedre grense for institusjonelt normalområde)

8. Tilstrekkelig benmargsfunksjon innen 7 dager før registrering definert som:

   • ANC ≥1,0x109/L
   • WBC ≥2,0x109/L
   • Blodplater ≥100x109/L (uten blodplatetransfusjon de foregående 14 dagene)
   • Hemoglobin ≥90 g/L (uten transfusjon av røde blodlegemer i løpet av de foregående 14 dagene) Med mindre disse skyldes benmarginfiltrasjon ved lymfom. I tilfeller hvor ett eller flere resultater er lavere enn de som er spesifisert ovenfor på grunn av benmarginfiltrasjon av FL, kan pasienten være kvalifisert etter konsultasjon med CPI.

9. Tilstrekkelig organfunksjon innen 7 dager før registrering, definert som

   • Totalt bilirubin ≤1,5 ​​x øvre ULN med unntak av pasienter med kjent Gilberts syndrom kan inkluderes hvis deres totale bilirubin er ≤3,0 x ULN og direkte bilirubin ≤1,5 ​​x ULN)
   • AST og (ALT) ≤3 x ULN
   • Tilstrekkelig nyrefunksjon med serumkreatinin ≤1,5 ​​x ULN eller CrCl ≥ 40mL/min (ved bruk av Cockroft-Gault-formel, se vedlegg 2)
   • For pasienter som ikke får terapeutisk antikoagulasjon: INR og aPTT ≤ 1,5 x ULN
   • For pasienter som får terapeutisk antikoagulasjon: stabilt antikoagulasjonsregime
10. ECOG-ytelsesstatus 0-2 (se vedlegg 3)
11. Forventet levealder over 6 måneder

12. Pasienter i fertil alder må overholde følgende:

    • Kvinnelige pasienter i fertil alder må ha en negativ serumgraviditetstest innen 7 dager før registrering. Merk: En kvinne anses å være i fertil alder hvis hun er postmenarkal, ikke har nådd en postmenopausal tilstand (> 12 sammenhengende måneder med amenoré uten identifisert annen årsak enn overgangsalder), og er ikke permanent infertil på grunn av kirurgi (dvs. fjerning av eggstokker, eggledere og/eller livmor) eller en annen årsak bestemt av etterforskeren (f.eks. Müllerian agenesis). Definisjonen av fertilitet kan tilpasses for å tilpasses lokale retningslinjer eller forskrifter.
    • Kvinnelige pasienter i fertil alder må være villige til å bruke 2 prevensjonsmetoder eller være kirurgisk sterile, eller avstå fra heteroseksuell aktivitet i løpet av forsøket til 18 måneder etter siste behandlingsdose. Kvinner må avstå fra å donere egg i samme periode.

    Merk: Påliteligheten av seksuell avholdenhet bør vurderes i forhold til varigheten av den kliniske studien og den foretrukne og vanlige livsstilen til pasienten. Periodisk avholdenhet (f.eks. kalender, eggløsning, symptotermiske eller postovulasjonsmetoder) og abstinenser er ikke tilstrekkelige prevensjonsmetoder.

    • Kvinner må ikke amme under studiebehandling og i 18 måneder etter siste dose obinutuzumab/studiebehandling.
    • Mannlige pasienter må godta å bruke en adekvat prevensjonsmetode i løpet av forsøket til 18 måneder etter siste behandlingsdose. Menn må avstå fra å donere sæd i samme periode.
13. Kunne overholde studieprotokollkrav og oppfølgingsprosedyrer.

Ekskluderingskriterier:

1. Pasienten har grad 3B FL, transformert FL eller annet indolent lymfom
2. Krav om akutt behandling på grunn av livstruende komplikasjoner av sykdommen, for eksempel: Komprimerende symptomer på grunn av sykdom (som kan være store eller ikke), slik som obstruksjon av vena caval superior; betydelig organinvolvering som forårsaker kompromittering av organfunksjonen (inkludert men ikke begrenset til lever-/nyreobstruksjon, faktisk eller forestående ryggmargskompresjon, ukontrollert pleural/perikardiell effusjon), ondartet, symptomatisk hyperkalsemi
3. Sentralnervesystemet, meningeal involvering, ledningskompresjon fra lymfom
4. Tidligere terapi med anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 eller anti-CTLA-4 antistoff eller et hvilket som helst annet antistoff eller medikament som er spesifikt målrettet mot T-celle ko-stimulering eller sjekkpunktveier

5. Behandling med systemisk immunsuppressiv medisin (inkludert, men ikke begrenset til, kortikosteroider, cyklofosfamid, azatioprin, metotreksat, thalidomid og anti-TNF-α-midler) innen 2 uker før oppstart av studiebehandling, eller forventning om behov for systemisk immunsuppressiv medisinering studiebehandling, med følgende unntak:

   • Pasienter som fikk akutt, lavdose systemisk immunsuppressiv medisin eller en engangs pulsdose av systemisk immunsuppressiv medisin (f.eks. 48 timer kortikosteroider for en kontrastallergi) er kvalifisert for studien etter at Medical Monitor-bekreftelse er innhentet
   • Pasienter som fikk mineralokortikoider (f.eks. fludrokortison), kortikosteroider for kronisk obstruktiv lungesykdom (KOLS) eller astma, eller lavdose kortikosteroider (≤ 10 mg prednisolon for ortostatisk hypotensjon eller binyrebarksvikt er kvalifisert for studien

6. Pasienter med aktiv, kjent eller mistenkt autoimmun sykdom, med følgende unntak:

   • Godt kontrollert type I diabetes mellitus
   • Cøliaki
   • Resterende hypotyreose på grunn av autoimmun tilstand som kun krever hormonerstatning
   • Eksem eller vitiligo eller psoriasis som ikke krever systemisk behandling og utslett som dekker <10 % av kroppsoverflaten
   • Andre forhold forventes ikke å gjenta seg i fravær av en ekstern trigger
7. Tidligere lungebetennelse eller lungesykdom inkludert idiopatisk lungefibrose (inkludert lungebetennelse), legemiddelindusert lungebetennelse, organiserende lungebetennelse (dvs. bronchiolitis obliterans, kryptogene organiserende lungebetennelse)
8. Betydelig kardiovaskulær sykdom (som New York Heart Association klasse II eller høyere hjertesykdom, hjerteinfarkt eller cerebrovaskulær ulykke) innen 3 måneder før registrering, ustabil arytmi eller ustabil angina
9. Tidligere organtransplantasjon eller allogen benmargstransplantasjon
10. Alvorlig aktiv infeksjon med 4 uker før registrering, inkludert, men ikke begrenset til, sykehusinnleggelse for infeksjonskomplikasjoner
11. Anamnese eller nåværende bevis på tilstander, terapi eller laboratorieavvik som kan forvirre resultatene av forsøket, forstyrre pasientens deltakelse under hele prøveperioden, eller ikke er i pasientens beste interesse å delta i vurdering fra behandlende etterforsker
12. Kjente psykiatriske lidelser eller ruslidelser som ville forstyrre samarbeidet med kravene i rettssaken
13. Er gravid eller ammer, eller forventer å bli gravid eller få barn innen den anslåtte varigheten av forsøket, fra og med screeningbesøket til og med 18 måneder etter siste dose av prøvebehandlingen, for henholdsvis kvinner og menn. Kvinner i fertil alder må ha et negativt serumgraviditetstestresultat innen 7 dager før registrering.
14. Historie med HIV (HIV 1/2 antistoffer)
15. Aktiv hepatitt B (pasienter med en negativ hepatitt B overflateantigen (HBsAg) test og en positiv total hepatitt B kjerneantistofftest (HBcAg) ved screening er kvalifisert for studien forutsatt at screening hepatitt B virus (HBV) DNA-testen er negativ eller uoppdagelig). Pasienter med kjent hepatitt B på nåværende antiviral behandling er ekskludert
16. Aktiv hepatitt C (pasienter er kvalifisert for en negativ hepatitt C-virus (HCV) antistofftest ved screening, eller positiv HCV antistofftest etterfulgt av en negativ HCV RNA-test ved screening. HCV RNA-testen vil kun utføres for pasienter som har en positiv HCV-antistofftest)
17. Administrering av en levende, svekket vaksine innen 4 uker før oppstart av studiebehandling eller forventning om at en slik levende svekket vaksine vil være nødvendig under studien. Influensavaksine bør kun gis i influensasesongen (eksempel: ca. mars til oktober på den sørlige halvkule). Pasienter må ikke motta levende, svekket influensavaksine (f.eks. FluMist®) innen 4 uker før registrering eller på noe tidspunkt under studiebehandlingen eller innen 5 måneder etter siste dose med protokollbehandling. B-cellegjenvinning bør dokumenteres før administrering av levende vaksiner.
18. Har en kjent historie med aktiv TB (Bacillus Tuberculosis)
19. Anamnese med alvorlige allergiske anafylaktiske reaksjoner på kimære eller humaniserte antistoffer eller fusjonsproteiner
20. Kjent overfølsomhet overfor eggstokkcelleprodukter fra kinesisk hamster eller for noen komponent i atezolizumab-formuleringene
21. Større kirurgisk inngrep, annet enn for diagnose, innen 4 uker før registrering
22. Anamnese med malignitet innen 5 år før screening, med unntak av maligniteter med en ubetydelig risiko for metastasering eller død (f.eks. 5-års OS-rate > 90%), slik som tilstrekkelig behandlet karsinom in situ i livmorhalsen, ikke-melanom hud karsinom, lokalisert prostatakreft, duktalt karsinom in situ eller stadium I livmorkreft -