Первая линия лечения фолликулярной лимфомы атезолизумабом и обинутузумабом с лучевой терапией и без нее (FLUORO)

Критерии включения:

1. Пациент дал письменное информированное согласие
2. Мужчина или женщина в возрасте ≥ 18 лет и старше при письменном информированном согласии
3. Гистологически подтвержденная ФЛ 1-3А степени по действующей классификации Всемирной организации здравоохранения (2016 г.), включая все морфологические варианты. В-клеточная природа пролиферации должна быть подтверждена положительным результатом с антителом против CD20.
4. Никакой предшествующей химиотерапии или другого исследуемого препарата по этому показанию, кроме фокальной лучевой терапии.
5. Стадия I заболевания, не поддающаяся однокомпонентной ЛТ с определенной дозой, стадия II, III или IV (в соответствии с критериями Анн-Арбора - см. Приложение 1), подходит для лечения с нецелевой целью
6. По крайней мере, один участок заболевания, поддающийся рентгенологическому измерению, ранее не подвергавшийся облучению (по крайней мере, один участок заболевания, поддающийся двумерному измерению: узловое поражение > 1,5 см или экстранодальное поражение > 1,0 см в самом длинном перпендикулярном диаметре)

7. Считается, что необходимо лечение путем лечения следователя. Причины для лечения могут включать, но не ограничиваются:

   • Любая узловая или экстранодальная опухолевая масса >7 см И/ИЛИ множественные экстранодальные очаги поражения
   • Поражение не менее 3 участков диаметром >3 см каждое
   • Симптоматическое увеличение селезенки
   • Вовлечение/компрессия органов
   • Асцит или плеврит
   • (ЛДГ) повышенный
   • Наличие системных симптомов
   • Прогрессирование заболевания в предшествующие 3 мес.
   • Доказательства инфильтрации костного мозга с компрометацией костного мозга. (например. количество гемоглобина, лейкоцитов или тромбоцитов ниже нижней границы установленной нормы)

8. Адекватная функция костного мозга в течение 7 дней до регистрации определяется как:

   • АЧН ≥1,0x109/л
   • Лейкоциты ≥2,0x109/л
   • Тромбоциты ≥100x109/л (без переливания тромбоцитов в предшествующие 14 дней)
   • Гемоглобин ≥90 г/л (без переливания эритроцитарной массы в предшествующие 14 дней) Если это не связано с инфильтрацией костного мозга лимфомой. В случаях, когда один или несколько результатов ниже, чем указанные выше, из-за инфильтрации костного мозга FL, пациент может иметь право на участие после консультации с CPI.

9. Адекватная функция органа в течение 7 дней до регистрации, определяемая как

   • Общий билирубин ≤1,5 ​​x ВГН, за исключением пациентов с известным синдромом Жильбера, которые могут быть включены, если их общий билирубин ≤3,0 x ВГН и прямой билирубин ≤1,5 ​​x ВГН)
   • АСТ и (АЛТ) ≤3 x ВГН
   • Адекватная функция почек с креатинином сыворотки ≤1,5 ​​x ULN или CrCl ≥ 40 мл/мин (по формуле Кокрофта-Голта, см. Приложение 2)
   • Для пациентов, не получающих терапевтическую антикоагулянтную терапию: МНО и АЧТВ ≤ 1,5 x ВГН
   • Для пациентов, получающих терапевтические антикоагулянты: стабильный режим антикоагулянтной терапии
10. Состояние производительности ECOG 0-2 (см. Приложение 3)
11. Ожидаемая продолжительность жизни более 6 месяцев

12. Пациентки детородного возраста должны придерживаться следующего:

    • Пациентки детородного возраста должны иметь отрицательный сывороточный тест на беременность в течение 7 дней до регистрации. причиной, отличной от менопаузы), и не является необратимым бесплодием из-за хирургического вмешательства (т. Определение детородного потенциала может быть адаптировано для приведения в соответствие с местными нормами и правилами.
    • Женщины-пациенты детородного возраста должны быть готовы использовать 2 метода контроля над рождаемостью или быть хирургически бесплодными, или воздерживаться от гетеросексуальной активности в течение всего периода исследования до 18 месяцев после последней дозы лечения. Женщины должны воздерживаться от донорства яйцеклеток в этот же период.

    Примечание. Надежность полового воздержания следует оценивать в зависимости от продолжительности клинического исследования и предпочтительного и обычного образа жизни пациента. Периодическое воздержание (например, календарный, овуляционный, симптотермальный или постовуляционный методы) и абстиненция не являются адекватными методами контрацепции.

    • Женщины не должны кормить грудью во время исследуемого лечения и в течение 18 месяцев после последней дозы обинутузумаба/исследуемого лечения.
    • Пациенты мужского пола должны дать согласие на использование адекватного метода контрацепции в течение всего периода исследования до 18 месяцев после приема последней дозы препарата. Мужчины должны воздерживаться от донорства спермы в этот же период.
13. Способен соблюдать требования протокола исследования и последующие процедуры.

Критерий исключения:

1. У пациента ФЛ степени 3В, трансформированная ФЛ или другая индолентная лимфома.
2. Необходимость срочного лечения в связи с опасными для жизни осложнениями заболевания, например: компрессионные симптомы заболевания (которые могут быть или не быть объемными), такие как обструкция верхней полой вены; значительное поражение органов, вызывающее нарушение функции органов (включая, помимо прочего, обструкцию печени/ почек, фактическое или угрожающее сдавление спинного мозга, неконтролируемый плевральный/перикардиальный выпот), злокачественная, симптоматическая гиперкальциемия
3. Центральная нервная система, поражение мозговых оболочек, сдавление спинного мозга лимфомой
4. Предшествующая терапия анти-PD-1, анти-PD-L1, анти-PD-L2, анти-CD137 или анти-CTLA-4 антителом или любым другим антителом или лекарственным средством, специально нацеленным на костимуляцию Т-клеток или пути контрольных точек

5. Лечение системными иммунодепрессантами (включая, помимо прочего, кортикостероиды, циклофосфамид, азатиоприн, метотрексат, талидомид и анти-ФНО-альфа агенты) в течение 2 недель до начала исследуемого лечения или ожидание необходимости системных иммунодепрессантов во время лечение в рамках исследования, за следующими исключениями:

   • Пациенты, получившие острые низкие дозы системных иммунодепрессантов или одноразовую импульсную дозу системных иммунодепрессантов (например, кортикостероиды в течение 48 часов при аллергии на контраст), имеют право на участие в исследовании после получения подтверждения от медицинского монитора.
   • Пациенты, получавшие минералокортикоиды (например, флудрокортизон), кортикостероиды при хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) или астме, или низкие дозы кортикостероидов (≤ 10 мг преднизолона при ортостатической гипотензии или надпочечниковой недостаточности), подходили для участия в исследовании.

6. Пациенты с активным, известным или подозреваемым аутоиммунным заболеванием, за следующими исключениями:

   • Хорошо контролируемый сахарный диабет I типа
   • Глютеновая болезнь
   • Остаточный гипотиреоз из-за аутоиммунного состояния, требующего только заместительной гормональной терапии.
   • Экзема, витилиго или псориаз, не требующие системного лечения, и сыпь, покрывающая <10% площади поверхности тела
   • Другие состояния, повторение которых не ожидается при отсутствии внешнего триггера
7. Пневмонит или заболевание легких в анамнезе, включая идиопатический легочный фиброз (включая пневмонит), пневмонит, вызванный лекарственными препаратами, организующуюся пневмонию (например, облитерирующий бронхиолит, криптогенную организующуюся пневмонию)
8. Серьезное сердечно-сосудистое заболевание (например, сердечное заболевание класса II или выше по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации, инфаркт миокарда или нарушение мозгового кровообращения) в течение 3 месяцев до регистрации, нестабильная аритмия или нестабильная стенокардия
9. Предыдущая трансплантация органов или аллогенная трансплантация костного мозга
10. Тяжелая активная инфекция за 4 недели до регистрации, включая, но не ограничиваясь, госпитализацию по поводу осложнений инфекции
11. История или текущие данные о каком-либо состоянии, терапии или лабораторных отклонениях, которые могут исказить результаты исследования, помешать участию пациента в течение всего периода исследования или не в интересах пациента участвовать в исследовании. мнение лечащего следователя
12. Известные психические расстройства или расстройства, связанные со злоупотреблением психоактивными веществами, которые могут помешать сотрудничеству в выполнении требований исследования.
13. Беременность или кормление грудью, или ожидание зачатия, или отцовство детей в течение предполагаемой продолжительности исследования, начиная с визита для скрининга и до 18 месяцев после последней дозы пробного лечения, для женщин и мужчин соответственно. Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный результат сывороточного теста на беременность в течение 7 дней до регистрации.
14. История ВИЧ (антитела к ВИЧ 1/2)
15. Активный гепатит В (пациенты с отрицательным результатом теста на поверхностный антиген гепатита В (HBsAg) и положительным тестом на общие основные антитела к гепатиту В (HBcAg) при скрининге имеют право на участие в исследовании при условии, что скрининговый анализ ДНК вируса гепатита В (HBV) является отрицательным или необнаруживаемый). Исключаются пациенты с подтвержденным гепатитом В, получающие текущую противовирусную терапию.
16. Активный гепатит С (пациенты имеют право на участие в программе с отрицательным результатом теста на антитела к вирусу гепатита С (ВГС) при скрининге или с положительным тестом на антитела к ВГС с последующим отрицательным тестом на РНК ВГС при скрининге. Тест на РНК ВГС будет проводиться только для пациентов с положительным тестом на антитела к ВГС)
17. Введение живой аттенуированной вакцины в течение 4 недель до начала исследуемого лечения или ожидание того, что такая живая аттенуированная вакцина потребуется во время исследования. Вакцинация против гриппа должна проводиться только во время сезона гриппа (пример: примерно с марта по октябрь в Южном полушарии). Пациенты не должны получать живую аттенуированную противогриппозную вакцину (например, FluMist®) в течение 4 недель до регистрации или в любое время во время исследуемого лечения или в течение 5 месяцев после последней дозы лечения по протоколу. Восстановление В-клеток должно быть задокументировано до введения живых вакцин.
18. Имеет известную историю активного туберкулеза (Bacillus Tuberculosis)
19. История тяжелых аллергических анафилактических реакций на химерные или гуманизированные антитела или слитые белки
20. Известная гиперчувствительность к клеточным продуктам яичников китайского хомячка или к любому компоненту препаратов атезолизумаба.
21. Серьезная хирургическая процедура, кроме диагностической, в течение 4 недель до регистрации
22. Злокачественные новообразования в анамнезе в течение 5 лет до скрининга, за исключением злокачественных новообразований с незначительным риском метастазирования или смерти (например, 5-летняя выживаемость > 90%), таких как адекватно леченная карцинома in situ шейки матки, немеланомная кожа карцинома, локализованный рак предстательной железы, протоковая карцинома in situ или рак матки I стадии -