Leczenie pierwszego rzutu chłoniaka grudkowego za pomocą atezolizUmabu i obinutuzumabu z radioterapią i bez radioterapii (FLUORO)

Kryteria przyjęcia:

1. Pacjent wyraził pisemną świadomą zgodę
2. Mężczyzna lub kobieta w wieku ≥ 18 lat lub starsza za pisemną świadomą zgodą
3. Potwierdzony histologicznie stopień FL 1-3A zgodnie z aktualną klasyfikacją Światowej Organizacji Zdrowia (2016), w tym wszystkie warianty morfologiczne. Charakter proliferacji komórek B musi zostać zweryfikowany przez dodatni wynik z przeciwciałem anty-CD20
4. Brak wcześniejszej chemioterapii lub innego eksperymentalnego leku w tym wskazaniu poza ogniskową RT
5. Choroba w stadium I niepodatna na jednolekową radioterapię ostateczną dawką, stadium II, III lub IV (zgodnie z kryteriami Ann Arbor – patrz załącznik 1), odpowiednie do leczenia z zamiarem niepowodującym wyleczenia
6. Co najmniej jedno ognisko choroby mierzalne radiologicznie, które nie było wcześniej napromieniowane (co najmniej jedno ognisko choroby mierzalne dwuwymiarowo: choroba węzłowa >1,5 cm lub zmiana pozawęzłowa >1,0 cm w najdłuższej prostopadłej średnicy)

7. Uznano, że wymaga leczenia przez leczenie Badacza. Przyczyny leczenia mogą obejmować między innymi:

   • Dowolna masa guza węzłowego lub pozawęzłowego >7 cm ORAZ/LUB liczne ogniska choroby pozawęzłowej
   • Zajęcie co najmniej 3 miejsc, każde o średnicy >3 cm
   • Objawowe powiększenie śledziony
   • Zajęcie/ucisk narządu
   • Wodobrzusze lub wysięk opłucnowy
   • (LDH) podwyższone
   • Obecność objawów ogólnoustrojowych
   • Postęp choroby w ciągu ostatnich 3 miesięcy
   • Dowody naciekania szpiku z uszkodzeniem szpiku. (np. hemoglobina, WBC lub liczba płytek krwi poniżej dolnej granicy normy obowiązującej w danej placówce)

8. Odpowiednia czynność szpiku kostnego w ciągu 7 dni przed rejestracją określona jako:

   • ANC ≥1,0x109/l
   • leukocytoza ≥2,0x109/l
   • Płytki krwi ≥100x109/l (bez transfuzji płytek krwi w ciągu ostatnich 14 dni)
   • Hemoglobina ≥90 g/l (bez transfuzji krwinek czerwonych w ciągu ostatnich 14 dni), chyba że są one związane z naciekiem szpiku kostnego przez chłoniaka. W przypadkach, gdy jeden lub więcej wyników jest niższych niż określone powyżej z powodu nacieku FL w szpiku kostnym, pacjent może zostać zakwalifikowany po konsultacji z CPI.

9. Odpowiednia funkcja narządów w ciągu 7 dni przed rejestracją, zdefiniowana jako

   • Można uwzględnić bilirubinę całkowitą ≤1,5 ​​x górna GGN, z wyjątkiem pacjentów z rozpoznanym zespołem Gilberta, jeśli bilirubina całkowita wynosi ≤3,0 x GGN, a bilirubina bezpośrednia ≤1,5 ​​x GGN)
   • AspAT i (ALT) ≤3 x GGN
   • Odpowiednia czynność nerek ze stężeniem kreatyniny w surowicy ≤1,5 ​​x GGN lub CrCl ≥ 40 ml/min (stosując wzór Cockrofta-Gaulta, patrz Załącznik 2)
   • Dla pacjentów nieotrzymujących terapeutycznych leków przeciwzakrzepowych: INR i aPTT ≤ 1,5 x GGN
   • Dla pacjentów otrzymujących terapeutyczne leki przeciwzakrzepowe: stabilny schemat leczenia przeciwzakrzepowego
10. Stan sprawności ECOG 0-2 (patrz Załącznik 3)
11. Oczekiwana długość życia powyżej 6 miesięcy

12. Pacjenci w wieku rozrodczym muszą przestrzegać następujących zasad:

    • Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy w ciągu 7 dni przed rejestracją. Uwaga: Kobieta jest uważana za zdolną do zajścia w ciążę, jeśli jest po menarchii, nie osiągnęła stanu postmenopauzalnego (> 12 nieprzerwanych miesięcy braku miesiączki bez zidentyfikowanej przyczyny innej niż menopauza) i nie jest trwałą bezpłodnością spowodowaną zabiegiem chirurgicznym (tj. usunięciem jajników, jajowodów i/lub macicy) lub inną przyczyną określoną przez badacza (np. agenezja Müllera). Definicja potencjału rozrodczego może zostać dostosowana w celu dostosowania do lokalnych wytycznych lub przepisów.
    • Pacjentki w wieku rozrodczym muszą być chętne do stosowania 2 metod antykoncepcji lub być bezpłodne chirurgicznie lub powstrzymywać się od aktywności heteroseksualnej przez cały czas trwania badania do 18 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki leku. Kobiety muszą powstrzymać się od oddawania komórek jajowych w tym samym okresie.

    Uwaga: Wiarygodność abstynencji seksualnej należy oceniać w odniesieniu do czasu trwania badania klinicznego oraz preferowanego i zwyczajowego stylu życia pacjentki. Okresowa abstynencja (np. metody kalendarzowe, owulacyjne, objawowo-termiczne lub poowulacyjne) oraz odstawienie nie są odpowiednimi metodami antykoncepcji.

    • Kobietom nie wolno karmić piersią podczas leczenia badanego leku i przez 18 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki obinutuzumabu/leczenia badanego.
    • Pacjenci płci męskiej muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej metody antykoncepcji w trakcie trwania badania do 18 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki leku. Mężczyźni muszą powstrzymać się od oddawania nasienia w tym samym okresie.
13. Zdolność do przestrzegania wymagań protokołu badania i procedur następczych.

Kryteria wyłączenia:

1. Pacjent ma stopień 3B FL, transformację FL lub inny chłoniak o łagodnym przebiegu
2. Konieczność pilnego leczenia z powodu zagrażających życiu powikłań choroby, na przykład: objawy ucisku spowodowane chorobą (która może być masywna lub nie), takie jak niedrożność żyły głównej górnej; znaczne zajęcie narządów powodujące upośledzenie czynności narządów (w tym między innymi niedrożność wątroby/nerek, aktualny lub zagrażający ucisk rdzenia kręgowego, niekontrolowany wysięk opłucnowy/osierdziowy), złośliwa, objawowa hiperkalcemia
3. Ośrodkowy układ nerwowy, zajęcie opon mózgowo-rdzeniowych, ucisk rdzenia chłonnego
4. Wcześniejsza terapia przeciwciałami anty-PD-1, anty-PD-L1, anty-PD-L2, anty-CD137 lub anty-CTLA-4 lub jakimkolwiek innym przeciwciałem lub lekiem specyficznie ukierunkowanym na kostymulację limfocytów T lub szlaki punktów kontrolnych

5. Leczenie ogólnoustrojowymi lekami immunosupresyjnymi (w tym między innymi kortykosteroidami, cyklofosfamidem, azatiopryną, metotreksatem, talidomidem i lekami anty-TNF-α) w ciągu 2 tygodni przed rozpoczęciem badanego leczenia lub przewidywanie potrzeby ogólnoustrojowego leczenia immunosupresyjnego podczas badane leczenie, z następującymi wyjątkami:

   • Pacjenci, którzy otrzymali krótkoterminowe, ogólnoustrojowe leki immunosupresyjne w małej dawce lub jednorazową pulsacyjną dawkę ogólnoustrojowego leku immunosupresyjnego (np. 48-godzinne kortykosteroidy w przypadku alergii na środek kontrastowy) kwalifikują się do badania po uzyskaniu potwierdzenia od monitora medycznego
   • Do badania kwalifikują się pacjenci, którzy otrzymywali mineralokortykoidy (np. fludrokortyzon), kortykosteroidy na przewlekłą obturacyjną chorobę płuc (POChP) lub astmę lub kortykosteroidy w małych dawkach (≤ 10 mg prednizolonu na niedociśnienie ortostatyczne lub niewydolność nadnerczy)

6. Pacjenci z czynną, rozpoznaną lub podejrzewaną chorobą autoimmunologiczną, z następującymi wyjątkami:

   • Dobrze kontrolowana cukrzyca typu I
   • Celiakia
   • Resztkowa niedoczynność tarczycy spowodowana stanem autoimmunologicznym, wymagająca jedynie hormonalnej terapii zastępczej
   • Wyprysk lub bielactwo lub łuszczyca niewymagające leczenia ogólnoustrojowego i wysypka pokrywająca <10% powierzchni ciała
   • Inne warunki, które nie powinny się powtarzać w przypadku braku zewnętrznego wyzwalacza
7. Zapalenie płuc lub choroba płuc w wywiadzie, w tym idiopatyczne zwłóknienie płuc (w tym zapalenie płuc), polekowe zapalenie płuc, organizujące się zapalenie płuc (tj. zarostowe zapalenie oskrzelików, kryptogenne organizujące się zapalenie płuc)
8. Poważna choroba sercowo-naczyniowa (taka jak choroba serca klasy II lub wyższej według New York Heart Association, zawał mięśnia sercowego lub incydent naczyniowo-mózgowy) w ciągu 3 miesięcy przed rejestracją, niestabilna arytmia lub niestabilna dławica piersiowa
9. Wcześniejszy przeszczep narządu lub allogeniczny przeszczep szpiku kostnego
10. Ciężka aktywna infekcja trwająca 4 tygodnie przed rejestracją, w tym między innymi hospitalizacja z powodu powikłań infekcji
11. Historia lub aktualne dowody jakiegokolwiek stanu, terapii lub nieprawidłowości w wynikach badań laboratoryjnych, które mogłyby zafałszować wyniki badania, zakłócać udział pacjenta w badaniu przez cały czas trwania badania lub udział w badaniu nie leży w najlepszym interesie pacjenta opinia prowadzącego badanie
12. Znane zaburzenia psychiczne lub nadużywanie substancji, które mogłyby kolidować ze współpracą z wymogami badania
13. Jest w ciąży lub karmi piersią lub spodziewa się poczęcia lub spłodzenia dzieci w przewidywanym czasie trwania badania, począwszy od wizyty przesiewowej, przez 18 miesięcy po ostatniej dawce badanego leku, odpowiednio dla kobiet i mężczyzn. Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy w ciągu 7 dni przed rejestracją.
14. Historia HIV (przeciwciała HIV 1/2)
15. Aktywne wirusowe zapalenie wątroby typu B (Pacjenci z ujemnym wynikiem testu na antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B (HBsAg) i dodatnim całkowitym testem na obecność przeciwciał rdzeniowych przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu B (HBcAg) podczas badania przesiewowego kwalifikują się do badania pod warunkiem, że przesiewowy test DNA wirusa zapalenia wątroby typu B (HBV) jest ujemny lub niewykrywalny). Pacjenci ze stwierdzonym wirusowym zapaleniem wątroby typu B w trakcie aktualnej terapii przeciwwirusowej są wykluczeni
16. Aktywne wirusowe zapalenie wątroby typu C (Pacjenci kwalifikują się z ujemnym wynikiem testu na obecność wirusa zapalenia wątroby typu C (HCV) podczas badania przesiewowego lub dodatnim wynikiem testu na obecność przeciwciał HCV, a następnie ujemnym wynikiem testu HCV RNA podczas badania przesiewowego. Test HCV RNA będzie wykonywany tylko u pacjentów z dodatnim wynikiem testu na przeciwciała HCV)
17. Podanie żywej, atenuowanej szczepionki w ciągu 4 tygodni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania lub przewidywanie, że taka żywa atenuowana szczepionka będzie wymagana podczas badania. Szczepienie przeciw grypie powinno być wykonywane wyłącznie w sezonie grypowym (przykład: mniej więcej od marca do października na półkuli południowej). Pacjenci nie mogą otrzymać żywej, atenuowanej szczepionki przeciw grypie (np. FluMist®) w ciągu 4 tygodni przed rejestracją lub w jakimkolwiek momencie podczas badania lub w ciągu 5 miesięcy po ostatniej dawce leczenia zgodnego z protokołem. Odzyskiwanie komórek B powinno być udokumentowane przed podaniem żywych szczepionek.
18. Ma znaną historię aktywnej gruźlicy (Bacillus tuberculosis)
19. Historia ciężkich alergicznych reakcji anafilaktycznych na chimeryczne lub humanizowane przeciwciała lub białka fuzyjne
20. Znana nadwrażliwość na produkty z komórek jajnika chomika chińskiego lub na którykolwiek składnik preparatu atezolizumabu
21. Poważny zabieg chirurgiczny, inny niż diagnostyczny, w ciągu 4 tygodni przed rejestracją
22. Historia nowotworu złośliwego w ciągu 5 lat przed skriningiem, z wyjątkiem nowotworów o znikomym ryzyku przerzutów lub zgonu (np. 5-letni wskaźnik OS > 90%), takich jak odpowiednio leczony rak in situ szyjki macicy, skóra inna niż czerniak rak, zlokalizowany rak prostaty, rak przewodowy in situ lub rak macicy w stadium I -