Trattamento di prima linea del linfoma follicolare con AtezolizUmab e Obinutuzumab con e senza radioterapia (FLUORO)

Criterio di inclusione:

1. Il paziente ha fornito il consenso informato scritto
2. Maschio o femmina di età ≥ 18 anni o più al consenso informato scritto
3. Grado FL 1-3A istologicamente provato secondo l'attuale classificazione dell'Organizzazione Mondiale della Sanità (2016) comprese tutte le varianti morfologiche. La natura delle cellule B della proliferazione deve essere verificata dalla positività con un anticorpo anti-CD20
4. Nessuna precedente chemioterapia o altro farmaco sperimentale per questa indicazione a parte la RT focale
5. Malattia di stadio I non suscettibile di RT a dose definitiva con singolo agente, stadio II, III o IV (secondo i criteri di Ann Arbor - vedere appendice 1), adatto per il trattamento con intento non curativo
6. Almeno un sito di malattia misurabile radiograficamente non precedentemente irradiato (almeno un sito di malattia misurabile bidimensionalmente: malattia linfonodale > 1,5 cm o una lesione extranodale > 1,0 cm nel diametro perpendicolare più lungo)

7. Si ritiene che necessiti di cure curando l'investigatore. I motivi del trattamento possono includere, ma non sono limitati a:

   • Qualsiasi massa tumorale nodale o extranodale > 7 cm E/O più siti di malattia extranodale
   • Coinvolgimento di almeno 3 siti ciascuno con diametro >3 cm
   • Ingrossamento splenico sintomatico
   • Coinvolgimento/compressione degli organi
   • Ascite o versamento pleurico
   • (LDH) elevato
   • Presenza di sintomi sistemici
   • Progressione della malattia nei 3 mesi precedenti
   • Evidenza di infiltrazione midollare con compromissione midollare. (per esempio. emoglobina, globuli bianchi o conta piastrinica al di sotto del limite inferiore del range normale istituzionale)

8. Adeguata funzionalità del midollo osseo entro 7 giorni prima della registrazione definita come:

   • CAN ≥1,0x109/l
   • GB ≥2,0x109/L
   • Piastrine ≥100x109/L (senza trasfusione di piastrine nei 14 giorni precedenti)
   • Emoglobina ≥90 g/L (senza trasfusioni di globuli rossi nei 14 giorni precedenti) A meno che questi non siano attribuiti a infiltrazione del midollo osseo da linfoma. Nei casi in cui uno o più risultati sono inferiori a quelli sopra specificati a causa dell'infiltrazione del midollo osseo da FL, il paziente può essere idoneo previa consultazione con il CPI.

9. Adeguata funzionalità dell'organo entro 7 giorni prima della registrazione, definita come

   • La bilirubina totale ≤1,5 ​​x ULN superiore, ad eccezione dei pazienti con sindrome di Gilbert nota, può essere inclusa se la loro bilirubina totale è ≤3,0 x ULN e la bilirubina diretta ≤1,5 ​​x ULN)
   • AST e (ALT) ≤3 x ULN
   • Adeguata funzionalità renale con creatinina sierica ≤1,5 ​​x ULN o CrCl ≥ 40 ml/min (utilizzando la formula di Cockroft-Gault, vedere Appendice 2)
   • Per i pazienti che non ricevono anticoagulanti terapeutici: INR e aPTT ≤ 1,5 x ULN
   • Per i pazienti che ricevono anticoagulanti terapeutici: regime anticoagulante stabile
10. Performance status ECOG 0-2 (vedi Appendice 3)
11. Aspettativa di vita superiore a 6 mesi

12. I pazienti in età fertile devono attenersi a quanto segue:

    • Le pazienti di sesso femminile in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero negativo entro 7 giorni prima della registrazione Nota: una donna è considerata in età fertile se è in postmenarca, non ha raggiunto uno stato postmenopausale (> 12 mesi continui di amenorrea senza segni identificati causa diversa dalla menopausa) e non è permanentemente sterile a causa di un intervento chirurgico (ad es. rimozione di ovaie, tube di Falloppio e/o utero) o un'altra causa determinata dallo sperimentatore (ad esempio, agenesia mulleriana). La definizione di potenziale fertile può essere adattata per l'allineamento con le linee guida o le normative locali.
    • Le pazienti di sesso femminile in età fertile devono essere disposte a utilizzare 2 metodi di controllo delle nascite o essere chirurgicamente sterili o astenersi dall'attività eterosessuale per il corso della sperimentazione fino a 18 mesi dopo l'ultima dose di trattamento. Le donne devono astenersi dal donare ovuli durante questo stesso periodo.

    Nota: l'affidabilità dell'astinenza sessuale dovrebbe essere valutata in relazione alla durata della sperimentazione clinica e allo stile di vita preferito e abituale del paziente. L'astinenza periodica (ad es. calendario, ovulazione, sintotermia o metodi postovulatori) e l'astinenza non sono metodi contraccettivi adeguati.

    • Le donne non devono allattare al seno durante il trattamento in studio e per 18 mesi dopo l'ultima dose di obinutuzumab/trattamento in studio.
    • I pazienti di sesso maschile devono accettare di utilizzare un metodo contraccettivo adeguato per il corso della sperimentazione fino a 18 mesi dopo l'ultima dose di trattamento. Gli uomini devono astenersi dal donare sperma durante questo stesso periodo.
13. In grado di rispettare i requisiti del protocollo di studio e le procedure di follow-up.

Criteri di esclusione:

1. Il paziente ha FL di grado 3B, FL trasformato o altro linfoma indolente
2. Necessità di trattamento urgente a causa di complicanze potenzialmente letali della malattia, ad esempio: Sintomi compressivi dovuti a malattia (che possono essere voluminosi o meno), come l'ostruzione della vena cava superiore; coinvolgimento d'organo significativo che causa compromissione della funzione d'organo (incluse, ma non limitate a, ostruzione epatica/renale, compressione effettiva o imminente del midollo spinale, versamenti pleurici/pericardici non controllati), ipercalcemia sintomatica maligna
3. Sistema nervoso centrale, coinvolgimento meningeo, compressione del midollo da linfoma
4. Terapia precedente con anticorpo anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 o anti-CTLA-4 o qualsiasi altro anticorpo o farmaco mirato specificamente alla costimolazione delle cellule T o ai percorsi del checkpoint

5. Trattamento con farmaci immunosoppressivi sistemici (inclusi, ma non limitati a, corticosteroidi, ciclofosfamide, azatioprina, metotrexato, talidomide e agenti anti-TNF-α) nelle 2 settimane precedenti l'inizio del trattamento in studio o anticipazione della necessità di farmaci immunosoppressivi sistemici durante trattamento in studio, con le seguenti eccezioni:

   • I pazienti che hanno ricevuto un farmaco immunosoppressore sistemico acuto a basso dosaggio o una singola dose pulsata di un farmaco immunosoppressore sistemico (ad esempio, 48 ore di corticosteroidi per un'allergia al contrasto) sono idonei per lo studio dopo che è stata ottenuta la conferma del Medical Monitor
   • I pazienti che hanno ricevuto mineralcorticoidi (ad es. Fludrocortisone), corticosteroidi per broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO) o asma o corticosteroidi a basso dosaggio (≤ 10 mg di prednisolone per ipotensione ortostatica o insufficienza surrenalica sono eleggibili per lo studio

6. Pazienti con malattia autoimmune attiva, nota o sospetta, con le seguenti eccezioni:

   • Diabete mellito di tipo I ben controllato
   • Celiachia
   • Ipotiroidismo residuo dovuto a condizione autoimmune che richiede solo la sostituzione ormonale
   • Eczema o vitiligine o psoriasi che non richiedono trattamento sistemico ed eruzione cutanea che copre <10% della superficie corporea
   • Altre condizioni che non si prevede si ripetano in assenza di un trigger esterno
7. Storia pregressa di polmonite o malattia polmonare inclusa fibrosi polmonare idiopatica (inclusa polmonite), polmonite indotta da farmaci, polmonite organizzata (cioè bronchiolite obliterante, polmonite organizzativa criptogenetica)
8. Malattie cardiovascolari significative (come malattie cardiache di classe II o superiore secondo la New York Heart Association, infarto miocardico o accidente cerebrovascolare) entro 3 mesi prima della registrazione, aritmia instabile o angina instabile
9. Pregresso trapianto di organi o trapianto allogenico di midollo osseo
10. Infezione attiva grave con 4 settimane prima della registrazione, incluso, ma non limitato a, ricovero in ospedale per complicanze dell'infezione
11. Anamnesi o evidenza attuale di qualsiasi condizione, terapia o anomalia di laboratorio che potrebbe confondere i risultati dello studio, interferire con la partecipazione del paziente per l'intera durata dello studio o non è nel migliore interesse del paziente partecipare, allo parere del ricercatore curante
12. Disturbi psichiatrici o da abuso di sostanze noti che interferirebbero con la cooperazione con i requisiti del processo
13. È incinta o sta allattando, o prevede di concepire o generare figli entro la durata prevista dello studio, a partire dalla visita di screening fino a 18 mesi dopo l'ultima dose del trattamento sperimentale, rispettivamente per le donne e gli uomini. Le donne in età fertile devono avere un risultato negativo del test di gravidanza su siero entro 7 giorni prima della registrazione.
14. Storia dell'HIV (anticorpi HIV 1/2)
15. Epatite B attiva (I pazienti con un test dell'antigene di superficie dell'epatite B negativo (HBsAg) e un test degli anticorpi core dell'epatite B totale (HBcAg) positivo allo screening sono eleggibili per lo studio a condizione che il test del DNA del virus dell'epatite B (HBV) sia negativo o non rilevabile). Sono esclusi i pazienti con epatite B nota in terapia antivirale in corso
16. Epatite C attiva (i pazienti sono idonei con un test anticorpale del virus dell'epatite C (HCV) negativo allo screening o un test anticorpale HCV positivo seguito da un test dell'RNA dell'HCV negativo allo screening. Il test dell'RNA dell'HCV verrà eseguito solo per i pazienti che hanno un test anticorpale HCV positivo)
17. Somministrazione di un vaccino vivo attenuato entro 4 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio o previsione che tale vaccino vivo attenuato sarà richiesto durante lo studio. La vaccinazione antinfluenzale deve essere somministrata solo durante la stagione influenzale (esempio: approssimativamente da marzo a ottobre nell'emisfero australe). I pazienti non devono ricevere un vaccino influenzale vivo attenuato (ad es. FluMist®) entro 4 settimane prima della registrazione o in qualsiasi momento durante il trattamento in studio o entro 5 mesi dopo l'ultima dose del trattamento del protocollo. Il recupero delle cellule B deve essere documentato prima della somministrazione di vaccini vivi.
18. Ha una storia nota di tubercolosi attiva (Bacillus Tuberculosis)
19. Anamnesi di gravi reazioni anafilattiche allergiche agli anticorpi chimerici o umanizzati o alle proteine ​​di fusione
20. Ipersensibilità nota ai prodotti a base di cellule ovariche di criceto cinese o a qualsiasi componente delle formulazioni di atezolizumab
21. Intervento chirurgico maggiore, diverso da quello diagnostico, entro 4 settimane prima della registrazione
22. Storia di tumori maligni nei 5 anni precedenti lo screening, ad eccezione dei tumori maligni con un rischio trascurabile di metastasi o morte (ad es. tasso di OS a 5 anni > 90%), come carcinoma in situ della cervice adeguatamente trattato, pelle non melanoma carcinoma, carcinoma prostatico localizzato, carcinoma duttale in situ o carcinoma uterino di stadio I -