Tratamiento de primera línea del linfoma folicular con atezolizumab y obinutuzumab con y sin radioterapia (FLUORO)

Criterios de inclusión:

1. El paciente ha dado su consentimiento informado por escrito
2. Hombre o mujer de ≥ 18 años o más con consentimiento informado por escrito
3. FL grado 1-3A comprobado histológicamente según la clasificación actual de la Organización Mundial de la Salud (2016) que incluye todas las variantes morfológicas. La naturaleza de células B de la proliferación debe verificarse mediante la positividad con un anticuerpo anti-CD20
4. Sin quimioterapia previa u otro fármaco en investigación para esta indicación aparte de la RT focal
5. Enfermedad en estadio I no susceptible de RT de dosis definitiva de agente único, estadio II, III o IV (según los criterios de Ann Arbor; consulte el apéndice 1), adecuada para el tratamiento con intención no curativa
6. Al menos un sitio de enfermedad medible radiográficamente no irradiado previamente (al menos un sitio de enfermedad medible bidimensionalmente: enfermedad ganglionar > 1,5 cm o una lesión extraganglionar > 1,0 cm en el diámetro perpendicular más largo)

7. Se considera que necesita tratamiento por parte del Investigador tratante. Las razones para el tratamiento pueden incluir, entre otras:

   • Cualquier masa tumoral ganglionar o extraganglionar >7 cm Y/O múltiples sitios de enfermedad extraganglionar
   • Compromiso de al menos 3 sitios cada uno con un diámetro > 3 cm
   • Agrandamiento del bazo sintomático
   • Compromiso/compresión de órganos
   • Ascitis o derrame pleural
   • (LDH) elevada
   • Presencia de síntomas sistémicos
   • Progresión de la enfermedad en los 3 meses anteriores
   • Evidencia de infiltración de la médula con compromiso de la médula. (p.ej. hemoglobina, glóbulos blancos o recuento de plaquetas por debajo del límite inferior del rango normal institucional)

8. Función adecuada de la médula ósea dentro de los 7 días anteriores al registro definida como:

   • RAN ≥1.0x109/L
   • WBC ≥2.0x109/L
   • Plaquetas ≥100x109/L (sin transfusión de plaquetas en los 14 días anteriores)
   • Hemoglobina ≥90 g/L (sin transfusión de glóbulos rojos en los 14 días anteriores) A ​​menos que se atribuyan a la infiltración de la médula ósea por linfoma. En los casos en que uno o más resultados sean inferiores a los especificados anteriormente debido a la infiltración de la médula ósea por FL, el paciente puede ser elegible luego de consultar con el CPI.

9. Función adecuada del órgano dentro de los 7 días anteriores al registro, definida como

   • Bilirrubina total ≤1,5 ​​x ULN superior con la excepción de los pacientes con síndrome de Gilbert conocido que pueden incluirse si su bilirrubina total es ≤3,0 x ULN y bilirrubina directa ≤1,5 ​​x ULN)
   • AST y (ALT) ≤3 x LSN
   • Función renal adecuada con creatinina sérica ≤ 1,5 x ULN o CrCl ≥ 40 ml/min (utilizando la fórmula de Cockroft-Gault, ver Apéndice 2)
   • Para pacientes que no reciben anticoagulación terapéutica: INR y aPTT ≤ 1,5 x LSN
   • Para pacientes que reciben anticoagulación terapéutica: régimen anticoagulante estable
10. Estado funcional ECOG 0-2 (ver Apéndice 3)
11. Esperanza de vida mayor a 6 meses

12. Los pacientes en edad fértil deben cumplir con lo siguiente:

    • Las pacientes en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero negativa dentro de los 7 días anteriores al registro. Nota: Se considera que una mujer está en edad fértil si es posmenárquica, no ha alcanzado un estado posmenopáusico (> 12 meses continuos de amenorrea sin antecedentes identificados). otra causa que no sea la menopausia), y no es infértil de forma permanente debido a una cirugía (es decir, extirpación de ovarios, trompas de Falopio y/o útero) u otra causa según lo determine el investigador (p. ej., agenesia de Müller). La definición de potencial fértil puede adaptarse para alinearse con las pautas o regulaciones locales.
    • Las pacientes femeninas en edad fértil deben estar dispuestas a usar 2 métodos anticonceptivos o ser estériles quirúrgicamente, o abstenerse de actividad heterosexual durante el transcurso del ensayo hasta 18 meses después de la última dosis de tratamiento. Las mujeres deben abstenerse de donar óvulos durante este mismo período.

    Nota: La fiabilidad de la abstinencia sexual debe evaluarse en relación con la duración del ensayo clínico y el estilo de vida preferido y habitual del paciente. La abstinencia periódica (p. ej., calendario, métodos de ovulación, sintotérmicos o posovulación) y la abstinencia no son métodos anticonceptivos adecuados.

    • Las mujeres no deben estar amamantando durante el tratamiento del estudio y durante los 18 meses posteriores a la última dosis de obinutuzumab/tratamiento del estudio.
    • Los pacientes varones deben aceptar utilizar un método anticonceptivo adecuado durante el transcurso del ensayo hasta 18 meses después de la última dosis de tratamiento. Los hombres deben abstenerse de donar semen durante este mismo período.
13. Capaz de cumplir con los requisitos del protocolo del estudio y los procedimientos de seguimiento.

Criterio de exclusión:

1. El paciente tiene FL de grado 3B, FL transformado u otro linfoma indolente
2. Requerimiento de tratamiento urgente por complicaciones de la enfermedad que pongan en riesgo la vida, por ejemplo: Síntomas compresivos por enfermedad (que puede ser voluminosa o no), como obstrucción de la vena cava superior; afectación significativa de órganos que causa compromiso de la función de órganos (incluyendo, entre otros, obstrucción hepática/renal, compresión real o inminente de la médula espinal, derrames pleurales/pericárdicos no controlados), hipercalcemia sintomática maligna
3. Sistema nervioso central, afectación meníngea, compresión medular por linfoma
4. Terapia previa con anticuerpos anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 o anti-CTLA-4 o cualquier otro anticuerpo o fármaco dirigido específicamente a la coestimulación de células T o vías de puntos de control

5. Tratamiento con medicamentos inmunosupresores sistémicos (incluidos, entre otros, corticosteroides, ciclofosfamida, azatioprina, metotrexato, talidomida y agentes anti-TNF-α) dentro de las 2 semanas previas al inicio del tratamiento del estudio, o anticipación de la necesidad de medicamentos inmunosupresores sistémicos durante tratamiento del estudio, con las siguientes excepciones:

   • Los pacientes que recibieron medicamentos inmunosupresores sistémicos de dosis baja aguda o una dosis única de pulso de medicamentos inmunosupresores sistémicos (p. ej., 48 horas de corticosteroides para una alergia al contraste) son elegibles para el estudio después de que se haya obtenido la confirmación de Medical Monitor.
   • Los pacientes que recibieron mineralocorticoides (p. ej., fludrocortisona), corticosteroides para la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) o asma, o corticosteroides en dosis bajas (≤ 10 mg de prednisolona para hipotensión ortostática o insuficiencia suprarrenal) son elegibles para el estudio.

6. Pacientes con enfermedad autoinmune activa, conocida o sospechada, con las siguientes excepciones:

   • Diabetes mellitus tipo I bien controlada
   • Enfermedad celíaca
   • Hipotiroidismo residual debido a una condición autoinmune que solo requiere reemplazo hormonal
   • Eczema o vitíligo o psoriasis que no requiere tratamiento sistémico y erupción que cubre <10% de la superficie corporal
   • Otras condiciones que no se espera que se repitan en ausencia de un desencadenante externo
7. Antecedentes de neumonitis o enfermedad pulmonar, incluida la fibrosis pulmonar idiopática (incluida la neumonitis), neumonitis inducida por fármacos, neumonía organizada (es decir, bronquiolitis obliterante, neumonía organizada criptogénica)
8. Enfermedad cardiovascular significativa (como enfermedad cardíaca clase II o superior de la New York Heart Association, infarto de miocardio o accidente cerebrovascular) en los 3 meses anteriores al registro, arritmia inestable o angina inestable
9. Trasplante previo de órganos o trasplante alogénico de médula ósea
10. Infección activa grave con 4 semanas antes del registro, que incluye, entre otros, hospitalización por complicaciones de la infección
11. Historial o evidencia actual de cualquier condición, terapia o anormalidad de laboratorio que pueda confundir los resultados del ensayo, interferir con la participación del paciente durante todo el ensayo, o que no sea lo mejor para el paciente participar en el opinión del Investigador tratante
12. Trastornos psiquiátricos o de abuso de sustancias conocidos que podrían interferir con la cooperación con los requisitos del ensayo
13. Está embarazada o amamantando, o espera concebir o engendrar hijos dentro de la duración prevista del ensayo, desde la visita de selección hasta 18 meses después de la última dosis del tratamiento del ensayo, para mujeres y hombres respectivamente. Las mujeres en edad fértil deben tener un resultado negativo en la prueba de embarazo en suero dentro de los 7 días anteriores al registro.
14. Antecedentes de VIH (anticuerpos VIH 1/2)
15. Hepatitis B activa (los pacientes con una prueba de antígeno de superficie de hepatitis B (HBsAg) negativa y una prueba de anticuerpos centrales (HBcAg) total de hepatitis B positiva en la selección son elegibles para el estudio siempre que la prueba de detección de ADN del virus de la hepatitis B (VHB) sea negativa o indetectable). Se excluyen los pacientes con hepatitis B conocida en terapia antiviral actual.
16. Hepatitis C activa (los pacientes son elegibles con una prueba de anticuerpos contra el virus de la hepatitis C (VHC) negativa en la selección, o una prueba de anticuerpos contra el VHC positiva seguida de una prueba de ARN del VHC negativa en la selección. La prueba de ARN del VHC se realizará solo para pacientes que tengan una prueba de anticuerpos contra el VHC positiva)
17. Administración de una vacuna viva atenuada dentro de las 4 semanas anteriores al inicio del tratamiento del estudio o anticipación de que se requerirá dicha vacuna viva atenuada durante el estudio. La vacunación contra la influenza debe administrarse solo durante la temporada de influenza (ejemplo: aproximadamente de marzo a octubre en el hemisferio sur). Los pacientes no deben recibir la vacuna viva atenuada contra la influenza (p. ej., FluMist®) dentro de las 4 semanas anteriores al registro o en cualquier momento durante el tratamiento del estudio o dentro de los 5 meses posteriores a la última dosis del tratamiento del protocolo. La recuperación de células B debe documentarse antes de la administración de vacunas vivas.
18. Tiene antecedentes conocidos de TB activa (Bacillus Tuberculosis)
19. Antecedentes de reacciones anafilácticas alérgicas graves a anticuerpos quiméricos o humanizados o proteínas de fusión
20. Hipersensibilidad conocida a productos de células de ovario de hámster chino o a cualquier componente de las formulaciones de atezolizumab
21. Procedimiento de cirugía mayor, que no sea para diagnóstico, dentro de las 4 semanas previas al registro
22. Antecedentes de neoplasias malignas dentro de los 5 años anteriores a la selección, con la excepción de neoplasias malignas con un riesgo insignificante de metástasis o muerte (p. ej., tasa de SG a 5 años > 90 %), como carcinoma in situ del cuello uterino tratado adecuadamente, piel no melanoma carcinoma, cáncer de próstata localizado, carcinoma ductal in situ o cáncer de útero en estadio I -