Tratamento de linha de frente do linfoma folicular com atezolizumabe e obinutuzumabe com e sem radioterapia (FLUORO)

Critério de inclusão:

1. O paciente forneceu consentimento informado por escrito
2. Homem ou mulher com idade ≥ 18 anos ou mais com consentimento informado por escrito
3. FL grau 1-3A comprovado histologicamente de acordo com a classificação atual da Organização Mundial da Saúde (2016), incluindo todas as variantes morfológicas. A natureza da proliferação de células B deve ser verificada pela positividade com um anticorpo anti-CD20
4. Nenhuma quimioterapia anterior ou outro medicamento em investigação para esta indicação além de RT focal
5. Doença de estágio I não passível de RT de dose definitiva de agente único, estágio II, III ou IV (de acordo com os critérios de Ann Arbor - consulte o apêndice 1), adequado para tratamento com intenção não curativa
6. Pelo menos um local de doença mensurável radiograficamente não previamente irradiado (pelo menos um local de doença mensurável bidimensionalmente: doença nodal > 1,5 cm ou uma lesão extranodal > 1,0 cm no maior diâmetro perpendicular)

7. Considerado que precisa de tratamento tratando o Investigador. As razões para o tratamento podem incluir, mas não estão limitadas a:

   • Qualquer massa tumoral nodal ou extranodal >7 cm E/OU múltiplos locais de doença extranodal
   • Envolvimento de pelo menos 3 locais cada um com diâmetro >3cm
   • Aumento esplênico sintomático
   • Envolvimento/compressão de órgãos
   • Ascite ou derrame pleural
   • (LDH) elevado
   • Presença de sintomas sistêmicos
   • Progressão da doença nos últimos 3 meses
   • Evidência de infiltração medular com comprometimento medular. (por exemplo. contagem de hemoglobina, leucócitos ou plaquetas abaixo do limite inferior da faixa normal institucional)

8. Função adequada da medula óssea dentro de 7 dias antes do registro definida como:

   • ANC ≥1,0x109/L
   • WBC ≥2,0x109/L
   • Plaquetas ≥100x109/L (sem transfusão de plaquetas nos últimos 14 dias)
   • Hemoglobina ≥90 g/L (sem transfusão de hemácias nos últimos 14 dias) A menos que sejam atribuídos à infiltração da medula óssea por linfoma. Nos casos em que um ou mais resultados são inferiores aos especificados acima devido à infiltração da medula óssea por FL, o paciente pode ser elegível após consulta com o CPI.

9. Funcionamento adequado do órgão dentro de 7 dias antes do registro, definido como

   • A bilirrubina total ≤1,5 ​​x LSN superior, com exceção de pacientes com síndrome de Gilbert conhecida, pode ser incluída se sua bilirrubina total for ≤3,0 x LSN e bilirrubina direta ≤1,5 ​​x LSN)
   • AST e (ALT) ≤3 x LSN
   • Função renal adequada com creatinina sérica ≤1,5 ​​x LSN ou CrCl ≥ 40mL/min (usando a fórmula de Cockroft-Gault, consulte o Apêndice 2)
   • Para pacientes que não recebem anticoagulação terapêutica: INR e aPTT ≤ 1,5 x LSN
   • Para pacientes recebendo anticoagulação terapêutica: esquema anticoagulante estável
10. Status de desempenho ECOG 0-2 (consulte o Apêndice 3)
11. Esperança de vida superior a 6 meses

12. Pacientes com potencial para engravidar devem seguir o seguinte:

    • Pacientes do sexo feminino em idade fértil devem ter um teste de gravidez sérico negativo dentro de 7 dias antes do registro causa diferente da menopausa) e não é permanentemente infértil devido a cirurgia (ou seja, remoção de ovários, trompas de falópio e/ou útero) ou outra causa determinada pelo investigador (por exemplo, agenesia Mülleriana). A definição de potencial reprodutivo pode ser adaptada para alinhamento com diretrizes ou regulamentos locais.
    • Pacientes do sexo feminino com potencial para engravidar devem estar dispostas a usar 2 métodos de controle de natalidade ou ser cirurgicamente estéreis, ou abster-se de atividade heterossexual durante o estudo até 18 meses após a última dose do tratamento. As mulheres devem abster-se de doar óvulos durante este mesmo período.

    Nota: A fiabilidade da abstinência sexual deve ser avaliada em relação à duração do ensaio clínico e ao estilo de vida preferido e habitual do doente. Abstinência periódica (por exemplo, calendário, ovulação, métodos sintotérmicos ou pós-ovulação) e retirada não são métodos adequados de contracepção.

    • As mulheres não devem estar amamentando durante o tratamento do estudo e por 18 meses após a última dose de obinutuzumabe/tratamento do estudo.
    • Os pacientes do sexo masculino devem concordar em usar um método contraceptivo adequado durante o estudo até 18 meses após a última dose do tratamento. Os homens devem abster-se de doar esperma durante este mesmo período.
13. Capaz de cumprir os requisitos do protocolo do estudo e os procedimentos de acompanhamento.

Critério de exclusão:

1. O paciente tem FL de grau 3B, FL transformado ou outro linfoma indolente
2. Necessidade de tratamento urgente devido a complicações da doença com risco de vida, por exemplo: Sintomas compressivos devido à doença (que podem ou não ser volumosos), como obstrução da veia cava superior; envolvimento significativo de órgãos causando comprometimento da função de órgãos (incluindo mas não limitado a obstrução hepática/renal, compressão real ou iminente da medula espinhal, derrames pleurais/pericárdicos descontrolados), hipercalcemia sintomática maligna
3. Sistema nervoso central, envolvimento meníngeo, compressão medular por linfoma
4. Terapia anterior com anticorpo anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 ou anti-CTLA-4 ou qualquer outro anticorpo ou medicamento direcionado especificamente à coestimulação de células T ou vias de ponto de verificação

5. Tratamento com medicação imunossupressora sistêmica (incluindo, mas não limitado a, corticosteroides, ciclofosfamida, azatioprina, metotrexato, talidomida e agentes anti-TNF-α) dentro de 2 semanas antes do início do tratamento do estudo, ou antecipação da necessidade de medicação imunossupressora sistêmica durante tratamento do estudo, com as seguintes exceções:

   • Os pacientes que receberam medicação imunossupressora sistêmica aguda de baixa dose ou uma dose única de medicação imunossupressora sistêmica (por exemplo, 48 horas de corticosteroides para alergia ao contraste) são elegíveis para o estudo após a confirmação do Monitor Médico ter sido obtida
   • Pacientes que receberam mineralocorticoides (por exemplo, fludrocortisona), corticosteroides para doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC) ou asma, ou corticosteroides em baixa dose (≤ 10 mg de prednisolona para hipotensão ortostática ou insuficiência adrenal) são elegíveis para o estudo

6. Pacientes com doença autoimune ativa, conhecida ou suspeita, com as seguintes exceções:

   • Diabetes mellitus tipo I bem controlado
   • doença celíaca
   • Hipotireoidismo residual devido a condição autoimune que requer apenas reposição hormonal
   • Eczema ou vitiligo ou psoríase que não requer tratamento sistêmico e erupção cutânea cobrindo <10% da área de superfície corporal
   • Não se espera que outras condições ocorram na ausência de um gatilho externo
7. História pregressa de pneumonite ou doença pulmonar, incluindo fibrose pulmonar idiopática (incluindo pneumonite), pneumonite induzida por drogas, pneumonia em organização (ou seja, bronquiolite obliterante, pneumonia em organização criptogênica)
8. Doença cardiovascular significativa (como classe II da New York Heart Association ou doença cardíaca maior, infarto do miocárdio ou acidente vascular cerebral) dentro de 3 meses antes do registro, arritmia instável ou angina instável
9. Transplante de órgãos prévio ou transplante alogênico de medula óssea
10. Infecção ativa grave com 4 semanas antes do registro, incluindo, mas não limitado a, hospitalização por complicações de infecção
11. Histórico ou evidência atual de qualquer condição, terapia ou anormalidade laboratorial que possa confundir os resultados do estudo, interferir na participação do paciente durante todo o estudo ou não seja do interesse do paciente participar do opinião do investigador responsável pelo tratamento
12. Transtornos psiquiátricos conhecidos ou de abuso de substâncias que interfeririam na cooperação com os requisitos do estudo
13. Está grávida ou amamentando, ou espera conceber ou ter filhos dentro da duração projetada do estudo, começando com a consulta de triagem até 18 meses após a última dose do tratamento do estudo, para mulheres e homens, respectivamente. As mulheres com potencial para engravidar devem ter um resultado negativo no teste de gravidez sérico até 7 dias antes do registro.
14. Histórico de HIV (anticorpos HIV 1/2)
15. Hepatite B ativa (pacientes com teste de antígeno de superfície de hepatite B negativo (HBsAg) e teste de anticorpo nuclear de hepatite B total positivo (HBcAg) na triagem são elegíveis para o estudo, desde que o teste de DNA do vírus da hepatite B (HBV) seja negativo ou indetectável). Pacientes com hepatite B conhecida em terapia antiviral atual são excluídos
16. Hepatite C ativa (Os pacientes são elegíveis com um teste de anticorpo negativo para o vírus da hepatite C (HCV) na triagem, ou teste de anticorpo HCV positivo seguido por um teste de RNA de HCV negativo na triagem. O teste de HCV RNA será realizado apenas para pacientes com teste de anticorpo HCV positivo)
17. Administração de uma vacina viva atenuada dentro de 4 semanas antes do início do tratamento do estudo ou antecipação de que tal vacina viva atenuada será necessária durante o estudo. A vacinação contra influenza deve ser administrada apenas durante a temporada de influenza (exemplo: aproximadamente de março a outubro no Hemisfério Sul). Os pacientes não devem receber vacina viva atenuada contra influenza (por exemplo, FluMist®) dentro de 4 semanas antes do registro ou a qualquer momento durante o tratamento do estudo ou dentro de 5 meses após a última dose do tratamento de protocolo. A recuperação de células B deve ser documentada antes da administração de vacinas vivas.
18. Tem um histórico conhecido de tuberculose ativa (Bacillus Tuberculosis)
19. História de reações alérgicas anafiláticas graves a anticorpos quiméricos ou humanizados ou proteínas de fusão
20. Hipersensibilidade conhecida a produtos de células de ovário de hamster chinês ou a qualquer componente das formulações de atezolizumabe
21. Procedimento cirúrgico importante, exceto para diagnóstico, dentro de 4 semanas antes do registro
22. História de malignidade dentro de 5 anos antes da triagem, com exceção de malignidades com risco insignificante de metástase ou morte (por exemplo, taxa de OS em 5 anos > 90%), como carcinoma in situ do colo do útero adequadamente tratado, pele não melanoma carcinoma, câncer de próstata localizado, carcinoma ductal in situ ou câncer uterino em estágio I -