Stimulační terapie míchy pro pacienty s Parkinsonovou chorobou s problémy s chůzí (STEP-PD)

Parkinsonova nemoc (PD) je chronické neurodegenerativní onemocnění postihující téměř 2 % všech lidí ve věku nad 65 let na celém světě. Na základě záznamů z celostátního registru dánských nemocnic bylo v letech 2001 až 2006 v dánských nemocnicích spatřeno 1 931 pacientů s první diagnózou PD a podle Dánské asociace Parkinsonů žije v Dánsku více než 8 000 lidí s PD, ale mnoho více lidí, včetně příbuzných a pečovatelů, je postiženo zátěží nemoci. Patologickým znakem PD je ztráta dopaminergních projekčních neuronů v substantia nigra, projevující se jako klasická triáda bradykineze, rigidity a třesu. Tyto příznaky lze účinně léčit substituční terapií dopaminem, alespoň v počátečních stádiích onemocnění. S progresí onemocnění se však objevují více vysilující symptomy, včetně problémů s chůzí, posturální nestability a pádů. Výskyt těchto příznaků bohužel představuje zásadní mezník v progresi PD, který má za následek ztrátu nezávislosti, zhoršení kvality života a výrazně zvýšenou mortalitu (na následky pádů např. zlomeniny kyčle). Průměrné přežití se sníží na 7 let, jakmile pacient s PD začne padat. Významné jsou také socioekonomické náklady na pády PD, kdy 80 % výdajů na péči o PD pochází z akutních přijetí, především v souvislosti s pády. Problémy s chůzí, posturální nestabilita a pády u PD, stejně jako u starší populace bez PD, jsou multifaktoriální. Existují však faktory specifické pro PD, které přispívají k nástupu těchto příznaků, včetně deficitů centrálního senzorického zpracování a motorických deficitů, jako je zmrazení chůze (FoG). Je důležité, že tyto invalidizující symptomy často špatně reagují na dopaminergní léky a pokročilou terapii, včetně subtalamické hluboké mozkové stimulace (DBS). Nedávná práce naznačuje, že cholinergní dysfunkce u PD je sekundární k degeneraci lokomotorických oblastí mozkového kmene, jako je Pedunculopontine nucleus (PPN), které se podílí na řízení iniciace pohybu a tělesné rovnováhy. Doposud však byla reakce posturálních a lokomotorických symptomů na intervence, jako jsou inhibitory cholinesterázy nebo PPN DBS (které oba zvyšují cholinergní neurotransmisi), zklamáním s velkou variabilitou v hlášených odpovědích mezi pacienty. Tato variabilita v léčebné odpovědi na terapii pravděpodobně souvisí s heterogenitou mechanismů abnormalit držení těla a chůze v populaci s PD, což naznačuje důležitost fenotypizace pacientů s PD s posturálními problémy a problémy s chůzí při zahájení terapie nebo při náboru pacientů do klinických studií k prozkoumání nové strategie pro tyto problémy.

Stimulace míchy (SCS) je zavedená terapie k léčbě chronické bolesti zad a neuropatické bolesti.

Několik studií prokázalo zlepšení funkce chůze u pacientů s PD po SCS pro bolesti zad. V nedávné době byl malý počet pacientů s PD s dysfunkcí chůze (bez bolesti zad) léčen s povzbudivými počátečními výsledky týkajícími se funkce chůze a s malým počtem nežádoucích účinků. Dosud provedené studie však ponechaly řadu nezodpovězených otázek týkajících se SCS, které je třeba vyřešit dříve, než bude možné tento postup použít v širším měřítku u pacientů s PD s problémy s chůzí. Za prvé, všechny publikované studie jsou nezaslepené a provádějí se na malých kohortách pacientů s PD. Za druhé, ačkoli tyto studie ukázaly, že celkově se zdá, že SCS má příznivý účinek na chůzi u PD, ukázaly také heterogenní výsledek, protože někteří pacienti měli špatnou odpověď na léčbu. Za třetí, výběr pacientů a charakterizace chůze v těchto studiích byly omezené a tento nedostatek klinického fenotypování mohl být odpovědný za heterogenní výsledek těchto studií. Za čtvrté, mechanismy působení SCS jsou v těchto článcích nejisté/neprostudované. Proto je vyžadována prospektivní, dvojitě zaslepená klinická studie s vědecky podloženým protokolem studie na větší kohortě dobře charakterizovaných pacientů, aby se poskytl jasný důkaz třídy I, zda je SCS účinný při zlepšování funkce chůze u PD. Přesné mechanismy účinku SCS u pacientů s PD s problémy s chůzí jsou navíc nejisté, protože dosud nebyly plně prozkoumány. Zvířecí modely PD, včetně nehumánních primátů, ukazují, že SCS zlepšuje lokomoci aktivací dorzální kolon-mediální lemniskální dráhy, která zase desynchronizuje abnormální kortikostriatální oscilace. Vstupy ze vzestupných leminiskálních a extralemnisálních drah do mozkového kmene a thalamu, které mohou modulovat doplňkovou motorickou oblast (SMA), jsou také vysoce spojeny s cholinergní PPN v mozkovém kmeni. Na druhé straně má SMA kortifugální projekce do PPN jako součást okruhu, který řídí anticipativní posturální úpravy. Proto SCS může modulovat aktivitu SMA, globus pallidus a PPN, které jsou u pacientů s FoG narušeny.

Pozitronová emisní tomografie (PET) může být použita k hodnocení in vivo těchto změn vyvolaných SCS na mozkové cholinergní funkci a motorických a asociativních kortikálně-subkortikálních smyčkách.

([18F]FEOBV) PET je in vivo marker mozkového vezikulárního acetylcholinového transportéru (VAChT) a poskytuje informace o funkční integritě mozkového cholinergního neurotransmiterového systému. Pomocí ([18F]FEOBV) PET jsme nedávno prokázali sníženou striatální a limbickou archikortikální vazbu VChT u pacientů, kteří trpí FoG ve srovnání s účastníky, kteří tímto netrpí. 18F-deoxyglukóza (18F-FDG) PET je marker regionální rychlosti metabolismu glukózy v mozku (rCMRglc). V posledních třech desetiletích studie regionálního metabolismu glukózy v mozku poskytly pohled na patofyziologii cerebrální dysfunkce, která je základem PD a dalších pohybových poruch. . 18F-FDG PET se také široce používá k hodnocení účinků pallidotomie a DBS na motorické a asociativní kortikálně-subkortikální kličky.

Zobrazování PET pomocí ([18F]FEOBV) PET a 18F-FDG před a po léčbě SCS by proto mohlo významně zlepšit pochopení mechanismů působení SCS a jeho účinků na mozkovou cholinergní neurotransmisi a klidové metabolické mozkové sítě. Tyto znalosti mohou být užitečné při výběru správné skupiny pacientů pro výkon.