Terapia di stimolazione del midollo spinale per pazienti affetti da morbo di Parkinson con problemi di deambulazione (STEP-PD)

La malattia di Parkinson (PD) è una malattia neurodegenerativa cronica che colpisce quasi il 2% di tutte le persone di età superiore ai 65 anni in tutto il mondo. Sulla base dei dati del registro ospedaliero danese nazionale, tra il 2001 e il 2006 sono stati visitati negli ospedali danesi 1.931 pazienti con diagnosi di Parkinson per la prima volta e, secondo la Danish Parkinson Association, più di 8.000 persone vivono in Danimarca con il Parkinson, ma molti più persone, compresi parenti e caregiver, sono colpite dal peso della malattia. La caratteristica patologica del morbo di Parkinson è la perdita dei neuroni di proiezione dopaminergici nella substantia nigra, che si manifesta come la classica triade di bradicinesia, rigidità e tremore. Questi sintomi possono essere trattati efficacemente con la terapia sostitutiva della dopamina, almeno nelle fasi iniziali della malattia. Tuttavia, con il progredire della malattia, si verificano sintomi più debilitanti, tra cui problemi di deambulazione, instabilità posturale e cadute. Sfortunatamente, l'insorgenza di questi sintomi rappresenta una pietra miliare nella progressione del morbo di Parkinson, con conseguente perdita di indipendenza, peggioramento della qualità della vita e marcato aumento della mortalità (dalle conseguenze delle cadute, ad es. fratture dell'anca). La sopravvivenza media si riduce a 7 anni una volta che un paziente PD inizia ad avere cadute. Anche il costo socioeconomico delle cadute nel PD è significativo, con l'80% della spesa per la cura del PD derivante da ricoveri acuti, principalmente correlati a cadute. I problemi di deambulazione, l'instabilità posturale e le cadute nei PD, come nella popolazione anziana non PD, sono multifattoriali. Tuttavia, ci sono fattori specifici del PD che contribuiscono all'insorgenza di questi sintomi, inclusi deficit dell'elaborazione sensoriale centrale e deficit motori come il congelamento dell'andatura (FoG). Criticamente, questi sintomi invalidanti spesso rispondono male ai farmaci dopaminergici e alla terapia avanzata, inclusa la stimolazione cerebrale profonda del nucleo subtalamico (DBS). Un lavoro recente ha implicato la disfunzione colinergica nel PD secondaria alla degenerazione delle regioni locomotorie del tronco cerebrale come il nucleo pedunculopontino (PPN), che è coinvolto nel controllo dell'inizio del movimento e dell'equilibrio corporeo. Tuttavia, finora, la risposta dei sintomi posturali e locomotori a interventi come inibitori della colinesterasi o PPN DBS (che entrambi migliorano la neurotrasmissione colinergica) è stata deludente con una grande variabilità nelle risposte riportate tra i pazienti. Questa variabilità nella risposta al trattamento alla terapia è probabilmente correlata all'eterogeneità dei meccanismi delle anomalie posturali e dell'andatura nella popolazione PD, suggerendo l'importanza di fenotipizzare i pazienti PD con problemi posturali e dell'andatura quando si inizia un agente terapeutico o si reclutano pazienti in studi clinici per indagare nuove strategie per questi problemi.

La stimolazione del midollo spinale (SCS) è una terapia consolidata per il trattamento del dolore cronico alla schiena e neuropatico.

Diversi studi hanno mostrato un miglioramento della funzione dell'andatura nei pazienti con MP dopo SCS per mal di schiena. Più recentemente, un piccolo numero di pazienti con MP con disfunzione dell'andatura (senza dolore alla schiena) è stato trattato con incoraggianti risultati iniziali sulla funzione dell'andatura e con pochi eventi avversi. Tuttavia, gli studi condotti finora hanno lasciato una serie di domande senza risposta con SCS che devono essere affrontate prima che questa procedura possa essere utilizzata più ampiamente nei pazienti con MP con problemi di deambulazione. In primo luogo, tutti gli studi pubblicati sono aperti e condotti su piccole coorti di pazienti con PD. In secondo luogo, mentre questi studi hanno dimostrato che, nel complesso, la SCS sembra avere un effetto benefico sull'andatura nel PD, hanno anche mostrato un esito eterogeneo, in quanto alcuni pazienti hanno avuto una scarsa risposta al trattamento. In terzo luogo, la selezione dei pazienti e la caratterizzazione dell'andatura in questi studi erano limitate e questa mancanza di fenotipizzazione clinica avrebbe potuto essere responsabile dell'esito eterogeneo di questi studi. In quarto luogo, i meccanismi di azione della SCS sono incerti/non studiati in questi documenti. Pertanto, è necessario uno studio clinico prospettico in doppio cieco con un protocollo di studio scientificamente valido in una coorte più ampia di pazienti ben caratterizzati al fine di fornire una chiara evidenza di Classe I se SCS è efficace nel migliorare la funzione dell'andatura nel PD. Inoltre, gli esatti meccanismi d'azione della SCS nei pazienti con MP con problemi di deambulazione sono incerti, poiché finora non sono stati studiati a fondo. I modelli animali di PD, compresi i primati non umani, mostrano che SCS migliora la locomozione attivando la via lemniscale mediale della colonna dorsale che a sua volta desincronizza le oscillazioni corticostriatali anomale. Gli input dalle vie leminiscali ed extralemniscali ascendenti al tronco cerebrale e al talamo che possono modulare l'area motoria supplementare (SMA) sono anche altamente collegati alla PPN colinergica nel tronco cerebrale. A sua volta, la SMA ha proiezioni cortifughe alla PPN, come parte del circuito che controlla gli aggiustamenti posturali anticipatori. Pertanto, SCS potrebbe modulare l'attività di SMA, globus pallidus e PPN che sono compromesse nei pazienti con FoG.

La tomografia ad emissione di positroni (PET) può essere utilizzata per valutare in vivo questi cambiamenti indotti dalla SCS sulla funzione colinergica cerebrale e sui loop cortico-sottocorticali motori e associativi.

([18F]FEOBV) La PET è un marcatore in vivo del trasportatore vescicolare cerebrale dell'acetilcolina (VAChT) e fornisce informazioni sull'integrità funzionale del sistema neurotrasmettitore colinergico cerebrale. Usando la PET ([18F]FEOBV) abbiamo recentemente mostrato un legame VAChT archicorticale striatale e limbico ridotto nei pazienti che soffrono di FoG rispetto ai partecipanti che non ne soffrono. La PET con 18F-desossiglucosio (18F-FDG) è un marker del tasso metabolico regionale del glucosio cerebrale (rCMRglc). . 18F-FDG PET è stato anche ampiamente utilizzato per valutare gli effetti della pallidotomia e della DBS sui circuiti motori e cortico-sottocorticali associativi.

Pertanto, l'imaging PET con PET ([18F]FEOBV) e 18F-FDG prima e dopo il trattamento con SCS potrebbe migliorare significativamente la comprensione dei meccanismi di azione di SCS e dei suoi effetti sulla neurotrasmissione colinergica cerebrale e sulle reti cerebrali metaboliche a riposo. Questa conoscenza può essere utile per selezionare il giusto gruppo di pazienti per la procedura.