Ryggmargsstimuleringsterapi for pasienter med Parkinsons sykdom med gangproblemer (STEP-PD)

Parkinsons sykdom (PD) er en kronisk nevrodegenerativ lidelse som rammer nesten 2 % av alle mennesker over 65 år over hele verden. Basert på journaler fra det landsdekkende danske sykehusregisteret, ble 1931 pasienter med førstegangsdiagnose for PD sett på danske sykehus mellom 2001 og 2006, og ifølge den danske Parkinsonforeningen bor mer enn 8000 mennesker i Danmark med PD, men mange flere mennesker, inkludert pårørende og omsorgspersoner, rammes av sykdomsbyrden. Det patologiske kjennetegnet ved PD er tapet av dopaminerge projeksjonsnevroner i substantia nigra, som manifesterer seg som den klassiske triaden av bradykinesi, rigiditet og skjelving. Disse symptomene kan effektivt behandles med dopaminerstatningsterapi, i det minste i de innledende stadiene av sykdommen. Men etter hvert som sykdommen utvikler seg, oppstår flere svekkende symptomer, inkludert gangproblemer, postural ustabilitet og fall. Dessverre representerer forekomsten av disse symptomene en viktig milepæl i PD-progresjon, noe som resulterer i tap av uavhengighet, forverret livskvalitet og markant økt dødelighet (fra konsekvensene av fall, f.eks. hoftebrudd). Gjennomsnittlig overlevelse reduseres til 7 år når en PD-pasient begynner å falle. De sosioøkonomiske kostnadene ved fall i PD er også betydelige, med 80 % av utgiftene til PD-omsorg som følge av akutte innleggelser, primært fallrelatert. Gangproblemer, postural ustabilitet og fall i PD, som i ikke-PD eldre befolkning, er multifaktorielle. Imidlertid er det PD-spesifikke faktorer som bidrar til utbruddet av disse symptomene, inkludert mangler ved sentral sensorisk prosessering og motoriske mangler som frysing av gangart (FoG). Kritisk nok reagerer disse invalidiserende symptomene ofte dårlig på dopaminerge medikamenter og avansert terapi, inkludert subthalamisk nucleus deep brain stimulation (DBS). Nylig arbeid har implisert kolinerg dysfunksjon i PD sekundært til degenerasjon av hjernestammens lokomotoriske regioner som Pedunculopontine nucleus (PPN), som er involvert i kontrollen av bevegelsesinitiering og kroppslikevekt. Så langt har imidlertid responsen av posturale og lokomotoriske symptomer på intervensjoner som kolinesterasehemmere eller PPN DBS (som begge forsterker kolinerg nevrotransmisjon) vært skuffende med stor variasjon i rapporterte responser blant pasienter. Denne variasjonen i behandlingsrespons på terapi er sannsynligvis relatert til heterogeniteten av mekanismer for posturale og gangavvik på tvers av PD-populasjonen, noe som antyder viktigheten av å fenotypisere PD-pasienter med posturale og gangproblemer når man starter et terapeutisk middel eller rekrutterer pasienter i kliniske studier for å undersøke. nye strategier for disse problemene.

Ryggmargsstimulering (SCS) er en etablert terapi for å behandle kroniske ryggsmerter og nevropatiske smerter.

Flere studier har vist en forbedring i gangfunksjon hos PD-pasienter etter SCS for ryggsmerter. Nylig ble et lite antall PD-pasienter med gangdysfunksjon (uten ryggsmerter) behandlet med oppmuntrende første resultater på gangfunksjon og med få uønskede hendelser. Imidlertid har forsøkene som er utført så langt etterlatt en rekke ubesvarte spørsmål med SCS som må løses før denne prosedyren kan brukes mer utbredt hos PD-pasienter med gangproblemer. For det første er alle de publiserte studiene ublindede og utført i små kohorter av PD-pasienter. For det andre, mens disse studiene har vist at SCS totalt sett ser ut til å ha en gunstig effekt på gange ved PD, har de også vist et heterogent utfall, da noen pasienter hadde dårlig respons på behandlingen. For det tredje var pasientseleksjon og gangkarakterisering i disse studiene begrenset, og denne mangelen på klinisk fenotyping kan ha vært ansvarlig for det heterogene resultatet av disse studiene. For det fjerde er virkningsmekanismene til SCS usikre/ustuderte i disse papirene. Derfor er det nødvendig med en prospektiv, dobbeltblind klinisk studie med en vitenskapelig forsvarlig studieprotokoll i større kohort av velkarakteriserte pasienter for å gi klare klasse I-bevis om SCS er effektivt for å forbedre gangfunksjonen ved PD. I tillegg er de eksakte virkningsmekanismene til SCS hos PD-pasienter med gangproblemer usikre, da de ikke er fullstendig undersøkt så langt. Dyremodeller av PD, inkludert ikke-menneskelige primater, viser at SCS forbedrer bevegelsen ved å aktivere den dorsale kolonne-mediale lemniscal-banen som igjen desynkroniserer unormale kortikostriatale oscillasjoner. Inndata fra stigende leminiscal og ekstralemniscal pathways til hjernestammen og thalamus som kan modulere det supplerende motoriske området (SMA) er også sterkt knyttet til den kolinerge PPN i hjernestammen. I sin tur har SMA kortifugale projeksjoner til PPN, som en del av kretsen som kontrollerer foregripende posturale justeringer. Derfor kan SCS modulere aktiviteten til SMA, globus pallidus og PPN som er svekket hos pasienter med FoG.

Positron Emission Tomography (PET) kan brukes til å vurdere in vivo disse endringene indusert av SCS på hjernens kolinerge funksjon og de motoriske og assosiative kortikale-subkortikale loopene.

([18F]FEOBV) PET er en in vivo-markør for hjernens vesikulære acetylkolintransportør (VAChT) og gir informasjon om den funksjonelle integriteten til hjernens kolinerge nevrotransmittersystem. Ved å bruke ([18F]FEOBV) PET har vi nylig vist redusert striatal og limbisk arkikokortisk VAChT-binding hos pasienter som lider av FoG sammenlignet med deltakere som ikke lider av dette. 18F-deoksyglukose (18F-FDG) PET er en markør for regional cerebral glukosemetabolsk hastighet (rCMRglc), I løpet av de siste tre tiårene har studier av regional cerebral glukosemetabolisme gitt innsikt i patofysiologien til den cerebrale dysfunksjonen som ligger til grunn for PD og andre bevegelsesforstyrrelser . 18F-FDG PET har også blitt mye brukt for å vurdere effekten av pallidotomi og DBS på de motoriske og assosiative kortikale-subkortikale løkkene.

Derfor kan PET-avbildning med ([18F]FEOBV) PET og 18F-FDG før og etter SCS-behandling forbedre forståelsen av virkningsmekanismene til SCS og dens effekter på hjernens kolinerge nevrotransmisjon og hvilende metabolske hjernenettverk. Denne kunnskapen kan være nyttig for å velge riktig pasientgruppe for prosedyren.