Selkäydinstimulaatioterapia Parkinsonin tautia sairastaville potilaille, joilla on kävelyongelmia (STEP-PD)

Parkinsonin tauti (PD) on krooninen neurodegeneratiivinen sairaus, joka vaikuttaa lähes 2 %:iin kaikista yli 65-vuotiaista maailmanlaajuisesti. Valtakunnallisen Tanskan sairaalarekisterin tietojen perusteella tanskalaisissa sairaaloissa nähtiin vuosina 2001–2006 1 931 potilasta, joilla oli ensimmäinen PD-diagnoosi, ja Tanskan Parkinson-yhdistyksen mukaan Tanskassa yli 8 000 ihmistä, joilla on PD, mutta monet heistä. yhä useammat ihmiset, mukaan lukien omaiset ja omaishoitajat, kärsivät taudin taakasta. PD:n patologinen tunnusmerkki on dopaminergisten projektiohermosolujen häviäminen substantia nigrassa, mikä ilmenee bradykinesian, jäykkyyden ja vapinan klassisena kolmikkona. Näitä oireita voidaan hoitaa tehokkaasti dopamiinikorvaushoidolla ainakin taudin alkuvaiheessa. Taudin edetessä ilmenee kuitenkin heikentäviä oireita, mukaan lukien kävelyongelmat, asennon epävakaus ja kaatumiset. Valitettavasti näiden oireiden esiintyminen on tärkeä virstanpylväs PD:n etenemisessä, mikä johtaa itsenäisyyden menettämiseen, elämänlaadun heikkenemiseen ja huomattavasti lisääntyneeseen kuolleisuuteen (esim. lonkkamurtumat). Keskimääräinen eloonjäämisaika laskee 7 vuoteen, kun PD-potilas alkaa kaatua. PD:n kaatumisten sosioekonomiset kustannukset ovat myös merkittävät, sillä 80 % PD-hoidon menoista aiheutuu akuuteista hoitoon pääsystä, pääasiassa kaatumisista. Kävelyongelmat, asennon epävakaus ja PD:n kaatumiset, kuten ei-PD-vanhusväestössä, ovat monitekijäisiä. On kuitenkin olemassa PD-spesifisiä tekijöitä, jotka vaikuttavat näiden oireiden alkamiseen, mukaan lukien keskussensorisen käsittelyn puutteet ja motoriset puutteet, kuten kävelyn jäätyminen (FoG). Nämä vammauttavat oireet reagoivat usein huonosti dopaminergisiin lääkkeisiin ja pitkälle kehitettyyn hoitoon, mukaan lukien subtalaminen nucleus deep brain stimulation (DBS). Viimeaikaiset työt ovat osoittaneet kolinergisen toimintahäiriön PD:ssä, joka on sekundaarinen aivorungon liikunta-alueiden, kuten Pedunculopontine-ytimen (PPN) degeneraatiosta, joka on osallisena liikkeen alkamisen ja kehon tasapainon säätelyssä. Kuitenkin toistaiseksi asento- ja lokomotoristen oireiden vaste interventioihin, kuten koliiniesteraasi-inhibiittoreihin tai PPN DBS:ään (jotka molemmat tehostavat kolinergistä neurotransmissiota), on ollut pettymys, sillä raportoiduissa vasteissa potilaiden välillä on suuri vaihtelu. Tämä vaihtelu hoidon vasteessa liittyy luultavasti asento- ja kävelypoikkeavuuksien mekanismien heterogeenisyyteen PD-populaatiossa, mikä viittaa siihen, että on tärkeää määrittää PD-potilaat, joilla on asento- ja kävelyongelmia, fenotyypitys aloitettaessa terapeuttista ainetta tai kun potilaita rekrytoidaan kliinisiin tutkimuksiin. uusia strategioita näihin ongelmiin.

Selkäydinstimulaatio (SCS) on vakiintunut hoitomuoto kroonisen selkä- ja neuropaattisen kivun hoitoon.

Useat tutkimukset ovat osoittaneet parantuneen kävelytoiminnan PD-potilailla selkäkipujen SCS:n jälkeen. Viime aikoina pientä määrää PD-potilaita, joilla oli kävelyhäiriö (ilman selkäkipuja), hoidettiin rohkaisevilla ensimmäisillä tuloksilla kävelyn toiminnasta ja joilla oli vain vähän haittavaikutuksia. Tähän mennessä tehdyt tutkimukset ovat kuitenkin jättäneet useita SCS:n vastaisia ​​kysymyksiä, joihin on puututtava, ennen kuin tätä menettelyä voidaan käyttää laajemmin PD-potilailla, joilla on kävelyongelmia. Ensinnäkin kaikki julkaistut tutkimukset ovat sokkoutumattomia ja suoritettu pienissä PD-potilaiden kohortteissa. Toiseksi, vaikka nämä tutkimukset ovat osoittaneet, että yleisesti ottaen SCS:llä näyttää olevan suotuisa vaikutus kävelyyn PD:ssä, ne ovat myös osoittaneet heterogeenisen lopputuloksen, koska joillakin potilailla oli huono vaste hoitoon. Kolmanneksi, potilaiden valinta ja kävelyn karakterisointi näissä tutkimuksissa oli rajallista, ja tämä kliinisen fenotyypin puute olisi voinut olla syynä näiden tutkimusten heterogeeniseen lopputulokseen. Neljänneksi, SCS:n toimintamekanismit ovat epävarmoja/tutkimattomia näissä kirjoissa. Siksi tarvitaan prospektiivinen kaksoissokkoutettu kliininen tutkimus tieteellisesti luotettavalla tutkimusprotokollalla suuremmalla ryhmällä hyvin luonnehdittuja potilaita, jotta saadaan selkeä luokan I näyttö siitä, onko SCS tehokas parantamaan kävelytoimintoa PD:ssä. Lisäksi SCS:n tarkat vaikutusmekanismit PD-potilailla, joilla on kävelyongelmia, ovat epävarmoja, koska niitä ei ole toistaiseksi täysin tutkittu. PD:n eläinmallit, mukaan lukien kädelliset, osoittavat, että SCS parantaa liikkuvuutta aktivoimalla selkäpylvään ja mediaalisen lemniskaalisen reitin, joka puolestaan ​​disynkronisoi epänormaalit kortikostriataaliset värähtelyt. Syötteet nousevista leminikaalisista ja ekstralemniskaalisista reiteistä aivorunkoon ja talamukseen, jotka voivat moduloida täydentävää motorista aluetta (SMA), ovat myös vahvasti yhteydessä aivorungon kolinergiseen PPN:ään. SMA:ssa puolestaan ​​on kortifugaaliset projektiot PPN:ään osana piiriä, joka ohjaa ennakoivia asennon säätöjä. Siksi SCS saattaa moduloida SMA:n, globus palliduksen ja PPN:n aktiivisuutta, jotka ovat heikentyneet potilailla, joilla on FoG.

Positroniemissiotomografiaa (PET) voidaan käyttää arvioimaan in vivo näitä SCS:n aiheuttamia muutoksia aivojen kolinergisessä toiminnassa ja motorisissa ja assosiatiivisissa aivokuoren-subkortikaalisissa silmukoissa.

([18F]FEOBV) PET on aivojen vesikulaarisen asetyylikoliinin kuljettajan (VAChT) in vivo -markkeri ja tarjoaa tietoa aivojen kolinergisen välittäjäainejärjestelmän toiminnallisesta eheydestä. Käyttämällä ([18F]FEOBV) PET:tä olemme äskettäin osoittaneet vähentyneen striataalisen ja limbisen arkkikortikaalisen VAChT-sitoutumisen potilailla, jotka kärsivät FoG:stä verrattuna osallistujiin, jotka eivät kärsi tästä. 18F-deoksiglukoosi (18F-FDG) PET on alueellisen aivojen glukoosin aineenvaihduntanopeuden (rCMRglc) merkki. Viimeisten kolmen vuosikymmenen aikana alueellisen aivojen glukoosin aineenvaihdunnan tutkimukset ovat antaneet käsityksen PD:n ja muiden liikehäiriöiden taustalla olevan aivojen toimintahäiriön patofysiologiasta. . 18F-FDG PET:tä on myös käytetty laajasti arvioitaessa pallidotomian ja DBS:n vaikutuksia motorisiin ja assosiatiivisiin aivokuoren ja aivokuoren silmukoihin.

Siksi PET-kuvaus ([18F]FEOBV) PET:llä ja 18F-FDG:llä ennen SCS-hoitoa ja sen jälkeen voisi merkittävästi parantaa ymmärrystä SCS:n vaikutusmekanismeista ja sen vaikutuksista aivojen kolinergiseen neurotransmissioon ja lepääviin metabolisiin aivoverkkoihin. Tästä tiedosta voi olla apua oikean potilasryhmän valinnassa toimenpidettä varten.