Стимулирующая терапия спинного мозга у пациентов с болезнью Паркинсона и нарушениями походки (STEP-PD)

Болезнь Паркинсона (БП) — хроническое нейродегенеративное заболевание, поражающее почти 2% всех людей старше 65 лет во всем мире. Согласно записям из общенационального Датского больничного регистра, 1931 пациент с впервые диагностированной болезнью Паркинсона наблюдался в датских больницах в период с 2001 по 2006 год, и, по данным Датской ассоциации Паркинсона, в Дании проживает более 8000 человек с болезнью Паркинсона, но многие больше людей, включая родственников и опекунов, страдают от бремени болезни. Патологическим признаком БП является потеря дофаминергических проекционных нейронов в черной субстанции, проявляющаяся классической триадой брадикинезии, ригидности и тремора. Эти симптомы можно эффективно лечить заместительной дофаминергической терапией, по крайней мере, на начальных стадиях заболевания. Однако по мере прогрессирования заболевания появляются более изнурительные симптомы, в том числе проблемы с походкой, постуральная неустойчивость и падения. К сожалению, появление этих симптомов представляет собой важную веху в прогрессировании болезни Паркинсона, что приводит к потере независимости, ухудшению качества жизни и значительному увеличению смертности (от последствий падений, например, после падения с высоты). переломы шейки бедра). Средняя выживаемость снижается до 7 лет, как только пациент с БП начинает падать. Социально-экономические издержки падений при болезни Паркинсона также значительны: 80% расходов на уход за пациентами с болезнью Паркинсона связаны с экстренными госпитализациями, в основном связанными с падениями. Проблемы с походкой, постуральная нестабильность и падения при БП, как и у пожилых людей без БП, являются многофакторными. Однако существуют специфические для БП факторы, которые способствуют возникновению этих симптомов, в том числе дефицит центральной сенсорной обработки и двигательный дефицит, такой как замирание походки (FoG). Важно отметить, что эти инвалидизирующие симптомы часто плохо реагируют на дофаминергические препараты и продвинутую терапию, включая глубокую стимуляцию субталамического ядра (DBS). Недавняя работа выявила холинергическую дисфункцию при БП, вторичную по отношению к дегенерации локомоторных областей ствола мозга, таких как педункулопонтинное ядро ​​(PPN), которое участвует в контроле начала движения и равновесия тела. Однако до сих пор реакция постуральных и локомоторных симптомов на такие вмешательства, как ингибиторы холинэстеразы или PPN DBS (оба усиливают холинергическую нейротрансмиссию), была разочаровывающей из-за большой вариабельности ответов среди пациентов. Эта изменчивость терапевтического ответа на терапию, вероятно, связана с гетерогенностью механизмов нарушений осанки и походки в популяции пациентов с БП, что свидетельствует о важности фенотипирования пациентов с БП с нарушениями осанки и походки при назначении терапевтического агента или наборе пациентов в клинические исследования для исследования. новые стратегии решения этих проблем.

Стимуляция спинного мозга (SCS) является общепризнанной терапией для лечения хронической боли в спине и невропатической боли.

Несколько исследований показали улучшение функции походки у пациентов с БП после СКС по поводу болей в спине. Совсем недавно небольшое количество пациентов с БП с нарушениями походки (без болей в спине) лечились с обнадеживающими первоначальными результатами в отношении функции походки и с небольшим количеством побочных эффектов. Тем не менее, исследования, проведенные до сих пор, оставили без ответа ряд вопросов, связанных с SCS, которые необходимо решить, прежде чем эту процедуру можно будет использовать более широко у пациентов с БП с проблемами походки. Во-первых, все опубликованные исследования являются неслепыми и проводятся на небольших когортах пациентов с БП. Во-вторых, в то время как эти исследования показали, что в целом СКС, по-видимому, оказывает благотворное влияние на походку при БП, они также продемонстрировали гетерогенный результат, поскольку у некоторых пациентов был плохой ответ на лечение. В-третьих, отбор пациентов и характеристика походки в этих исследованиях были ограничены, и это отсутствие клинического фенотипирования могло быть причиной гетерогенных результатов этих исследований. В-четвертых, в этих работах неясны/не изучены механизмы действия СКС. Таким образом, требуется проспективное двойное слепое клиническое исследование с научно обоснованным протоколом исследования на большей когорте хорошо охарактеризованных пациентов, чтобы получить четкие доказательства класса I, эффективен ли SCS в улучшении функции походки при БП. Кроме того, точные механизмы действия ГКС у пациентов с БП с нарушениями походки неясны, так как они до сих пор полностью не изучены. Модели БП на животных, включая нечеловеческих приматов, показывают, что СКС улучшает локомоцию, активируя медиально-дорсальный лемнисковый путь, который, в свою очередь, десинхронизирует аномальные кортикостриарные колебания. Входы от восходящих леминискальных и экстралемнисковых путей к стволу мозга и таламусу, которые могут модулировать дополнительную моторную зону (ДМА), также сильно связаны с холинергической ППН в стволе мозга. В свою очередь, SMA имеет корковые проекции на PPN как часть цепи, которая контролирует упреждающие постуральные корректировки. Следовательно, SCS может модулировать активность SMA, бледного шара и PPN, которые нарушены у пациентов с FoG.

Позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ) может быть использована для оценки in vivo этих вызванных СКС изменений холинергической функции головного мозга и двигательных и ассоциативных корково-подкорковых петель.

([18F]FEOBV) ПЭТ является in vivo маркером везикулярного переносчика ацетилхолина головного мозга (ВАХТ) и предоставляет информацию о функциональной целостности холинергической нейротрансмиттерной системы головного мозга. Используя ([18F]FEOBV) ПЭТ, мы недавно показали снижение связывания стриарной и лимбической архикокортикальной VAChT у пациентов, страдающих FoG, по сравнению с участниками, которые не страдают от этого. ПЭТ с 18F-дезоксиглюкозой (18F-FDG) является маркером регионарной церебральной скорости метаболизма глюкозы (rCMRglc). За последние три десятилетия исследования регионарного церебрального метаболизма глюкозы позволили понять патофизиологию церебральной дисфункции, лежащей в основе БП и других двигательных расстройств. . ПЭТ с 18F-ФДГ также широко используется для оценки влияния паллидотомии и DBS на моторные и ассоциативные корково-подкорковые петли.

Таким образом, ПЭТ-визуализация с ([18F]FEOBV) ПЭТ и 18F-ФДГ до и после лечения СКС может значительно улучшить понимание механизмов действия СКС и его влияния на холинергическую нейротрансмиссию головного мозга и метаболические сети мозга в состоянии покоя. Эти знания могут быть полезны при выборе правильной группы пациентов для процедуры.