Rückenmarkstimulationstherapie für Parkinson-Patienten mit Gangproblemen (STEP-PD)

Die Parkinson-Krankheit (PD) ist eine chronische neurodegenerative Erkrankung, von der weltweit fast 2 % aller Menschen über 65 Jahren betroffen sind. Basierend auf Aufzeichnungen aus dem landesweiten dänischen Krankenhausregister wurden zwischen 2001 und 2006 1.931 Patienten mit einer Erstdiagnose von PD in dänischen Krankenhäusern untersucht, und laut der dänischen Parkinson-Vereinigung leben mehr als 8.000 Menschen mit PD in Dänemark, aber viele mehr Menschen, darunter Angehörige und Pflegekräfte, sind von der Krankheitslast betroffen. Das pathologische Kennzeichen von PD ist der Verlust dopaminerger Projektionsneuronen in der Substantia nigra, der sich als die klassische Trias aus Bradykinesie, Starrheit und Tremor manifestiert. Diese Symptome können zumindest im Anfangsstadium der Erkrankung mit einer Dopamin-Ersatztherapie wirksam behandelt werden. Mit fortschreitender Krankheit treten jedoch weitere schwächende Symptome auf, darunter Gangprobleme, Haltungsinstabilität und Stürze. Leider stellt das Auftreten dieser Symptome einen wichtigen Meilenstein in der Progression der Parkinson-Krankheit dar, was zu einem Verlust der Unabhängigkeit, einer Verschlechterung der Lebensqualität und einer deutlich erhöhten Sterblichkeit (an Folgen von Stürzen, z. Hüftfrakturen). Die durchschnittliche Überlebenszeit wird auf 7 Jahre reduziert, sobald ein Parkinson-Patient mit Stürzen beginnt. Die sozioökonomischen Kosten von Stürzen bei PD sind ebenfalls erheblich, da 80 % der Ausgaben für die PD-Versorgung aus akuten Einweisungen resultieren, hauptsächlich im Zusammenhang mit Stürzen. Gangprobleme, posturale Instabilität und Stürze bei PD sind, wie bei der älteren Bevölkerung ohne PD, multifaktoriell. Es gibt jedoch PD-spezifische Faktoren, die zum Auftreten dieser Symptome beitragen, darunter Defizite der zentralen sensorischen Verarbeitung und motorische Defizite wie das Einfrieren des Gangs (FoG). Entscheidend ist, dass diese behindernden Symptome oft schlecht auf dopaminerge Medikamente und fortgeschrittene Therapien ansprechen, einschließlich der tiefen Hirnstimulation (DBS) im subthalamischen Kern. Jüngste Arbeiten haben eine cholinerge Dysfunktion bei Parkinson impliziert, die sekundär zur Degeneration von lokomotorischen Regionen des Hirnstamms wie dem Pedunculopontine Nucleus (PPN) ist, der an der Steuerung der Bewegungsinitiierung und des Körpergleichgewichts beteiligt ist. Bisher war die Reaktion von posturalen und lokomotorischen Symptomen auf Interventionen wie Cholinesterasehemmer oder PPN DBS (die beide die cholinerge Neurotransmission verstärken) jedoch enttäuschend, da die berichteten Reaktionen bei den Patienten sehr unterschiedlich waren. Diese Variabilität des Behandlungsansprechens auf die Therapie hängt wahrscheinlich mit der Heterogenität der Mechanismen von Haltungs- und Ganganomalien in der Parkinson-Population zusammen, was darauf hindeutet, wie wichtig es ist, Parkinson-Patienten mit Haltungs- und Gangproblemen zu phänotypisieren, wenn mit einem therapeutischen Mittel begonnen wird oder Patienten für klinische Studien zur Untersuchung rekrutiert werden neue Strategien für diese Probleme.

Die Rückenmarkstimulation (SCS) ist eine etablierte Therapie zur Behandlung von chronischen Rücken- und neuropathischen Schmerzen.

Mehrere Studien haben eine Verbesserung der Gangfunktion bei PD-Patienten nach SCS bei Rückenschmerzen gezeigt. In jüngerer Zeit wurde eine kleine Anzahl von Parkinson-Patienten mit Gangstörungen (ohne Rückenschmerzen) mit ermutigenden ersten Ergebnissen zur Gangfunktion und mit wenigen unerwünschten Ereignissen behandelt. Die bisher durchgeführten Studien haben jedoch eine Reihe von Fragen zur SCS offen gelassen, die angegangen werden müssen, bevor dieses Verfahren bei Parkinson-Patienten mit Gangproblemen breiter eingesetzt werden kann. Erstens sind alle veröffentlichten Studien unverblindet und werden in kleinen Kohorten von Parkinson-Patienten durchgeführt. Zweitens haben diese Studien zwar gezeigt, dass SCS insgesamt eine positive Wirkung auf den Gang bei Parkinson zu haben scheint, sie haben aber auch ein heterogenes Ergebnis gezeigt, da einige Patienten schlecht auf die Behandlung ansprachen. Drittens war die Patientenauswahl und Gangcharakterisierung in diesen Studien begrenzt, und dieser Mangel an klinischer Phänotypisierung könnte für das heterogene Ergebnis dieser Studien verantwortlich gewesen sein. Viertens sind die Wirkungsmechanismen von SCS in diesen Papieren ungewiss/nicht untersucht. Daher ist eine prospektive, doppelblinde klinische Studie mit einem wissenschaftlich fundierten Studienprotokoll an einer größeren Kohorte gut charakterisierter Patienten erforderlich, um einen eindeutigen Beweis der Klasse I zu liefern, ob SCS bei der Verbesserung der Gangfunktion bei PD wirksam ist. Darüber hinaus sind die genauen Wirkungsmechanismen von SCS bei Parkinson-Patienten mit Gangproblemen ungewiss, da sie bisher nicht vollständig untersucht wurden. Tiermodelle von PD, einschließlich nichtmenschlicher Primaten, zeigen, dass SCS die Fortbewegung verbessert, indem es den dorsalen Säulen-medialen Lemniskalweg aktiviert, der wiederum abnormale kortikostriatale Schwingungen desynchronisiert. Eingänge von aufsteigenden leminiskalen und extralemniskalen Bahnen zum Hirnstamm und Thalamus, die das Supplementary Motor Area (SMA) modulieren können, sind ebenfalls stark mit dem cholinergen PPN im Hirnstamm verbunden. Die SMA wiederum hat kortifugale Projektionen zu PPN als Teil des Schaltkreises, der vorausschauende posturale Anpassungen steuert. Daher könnte SCS die Aktivität von SMA, Globus pallidus und PPN modulieren, die bei Patienten mit FoG beeinträchtigt sind.

Positronenemissionstomographie (PET) kann verwendet werden, um diese durch SCS induzierten Veränderungen der cholinergen Funktion des Gehirns und der motorischen und assoziativen kortikal-subkortikalen Schleifen in vivo zu beurteilen.

([18F]FEOBV) PET ist ein In-vivo-Marker des vesikulären Acetylcholin-Transporters des Gehirns (VAChT) und liefert Informationen über die funktionelle Integrität des cholinergen Neurotransmittersystems des Gehirns. Unter Verwendung von ([18F]FEOBV)-PET haben wir kürzlich eine reduzierte striatale und limbische archikortikale VAChT-Bindung bei Patienten gezeigt, die an FoG leiden, im Vergleich zu Teilnehmern, die nicht daran leiden. 18F-Desoxyglucose (18F-FDG) PET ist ein Marker für den regionalen zerebralen Glukosestoffwechsel (rCMRglc). In den letzten drei Jahrzehnten haben Studien zum regionalen zerebralen Glukosestoffwechsel Einblick in die Pathophysiologie der zerebralen Dysfunktion gegeben, die PD und anderen Bewegungsstörungen zugrunde liegt . 18F-FDG-PET wurde auch ausgiebig verwendet, um die Auswirkungen von Pallidotomie und DBS auf die motorischen und assoziativen kortikal-subkortikalen Schleifen zu beurteilen.

Daher könnte die PET-Bildgebung mit ([18F]FEOBV)-PET und 18F-FDG vor und nach der SCS-Behandlung das Verständnis der Wirkungsmechanismen von SCS und seiner Auswirkungen auf die cholinerge Neurotransmission im Gehirn und metabolische Gehirnnetzwerke im Ruhezustand erheblich verbessern. Dieses Wissen kann bei der Auswahl der richtigen Patientengruppe für das Verfahren hilfreich sein.