Rygmarvsstimuleringsterapi til patienter med Parkinsons sygdom med gangproblemer (STEP-PD)

Parkinsons sygdom (PD) er en kronisk neurodegenerativ lidelse, der rammer næsten 2 % af alle mennesker over 65 år på verdensplan. På baggrund af registreringer fra det landsdækkende Danske Sygehusregister er der mellem 2001 og 2006 set 1.931 patienter med en førstegangsdiagnose for PD på danske sygehuse, og ifølge Parkinsonforeningen bor mere end 8.000 mennesker i Danmark med PD, men mange flere mennesker, herunder pårørende og pårørende, bliver ramt af sygdomsbyrden. Det patologiske kendetegn ved PD er tabet af dopaminerge projektionsneuroner i substantia nigra, der manifesterer sig som den klassiske triade af bradykinesi, stivhed og tremor. Disse symptomer kan effektivt behandles med dopaminerstatningsterapi, i det mindste i de indledende stadier af sygdommen. Men efterhånden som sygdommen skrider frem, opstår der mere invaliderende symptomer, herunder gangproblemer, postural ustabilitet og fald. Desværre repræsenterer forekomsten af ​​disse symptomer en vigtig milepæl i PD-progression, hvilket resulterer i tab af uafhængighed, forringet livskvalitet og markant øget dødelighed (fra følgerne af fald, f.eks. hoftebrud). Den gennemsnitlige overlevelse reduceres til 7 år, når en PD-patient begynder at falde. De socioøkonomiske omkostninger ved fald i PD er også betydelige, idet 80 % af udgifterne til PD-pleje stammer fra akutte indlæggelser, primært faldrelateret. Gangproblemer, postural ustabilitet og fald i PD, ligesom i den ældre befolkning, der ikke er PD, er multifaktorielle. Der er dog PD-specifikke faktorer, der bidrager til opståen af ​​disse symptomer, herunder underskud af central sensorisk bearbejdning og motoriske underskud såsom frysning af gang (FoG). Kritisk er det, at disse invaliderende symptomer ofte reagerer dårligt på dopaminerge lægemidler og avanceret terapi, herunder subthalamisk nucleus deep brain stimulation (DBS). Nyligt arbejde har impliceret kolinerg dysfunktion i PD sekundært til degeneration af hjernestammens lokomotoriske regioner, såsom Pedunculopontine nucleus (PPN), som er involveret i kontrollen af ​​bevægelsesinitiering og kropsligevægt. Indtil videre har reaktionen af ​​posturale og lokomotoriske symptomer på interventioner såsom kolinesterasehæmmere eller PPN DBS (der begge forstærker kolinerg neurotransmission) været skuffende med en stor variation i rapporterede reaktioner blandt patienter. Denne variation i behandlingsrespons på terapi er sandsynligvis relateret til heterogeniteten af ​​mekanismer for posturale og gangabnormaliteter på tværs af PD-populationen, hvilket tyder på vigtigheden af ​​at fænotypebestemme PD-patienter med posturale og gangproblemer, når de starter et terapeutisk middel eller rekrutterer patienter i kliniske undersøgelser til at undersøge nye strategier for disse problemer.

Rygmarvsstimulering (SCS) er en etableret terapi til behandling af kroniske ryg- og neuropatiske smerter.

Adskillige undersøgelser har vist en forbedring af gangfunktionen hos PD-patienter efter SCS for rygsmerter. For nylig blev et lille antal PD-patienter med gangdysfunktion (uden rygsmerter) behandlet med opmuntrende indledende resultater om gangfunktion og med få bivirkninger. Men de forsøg, der er udført indtil nu, har efterladt en række ubesvarede spørgsmål med SCS, som skal løses, før denne procedure kan bruges mere bredt hos PD-patienter med gangproblemer. For det første er alle de publicerede undersøgelser ublindede og udført i små kohorter af PD-patienter. For det andet, mens disse undersøgelser har vist, at SCS generelt ser ud til at have en gavnlig effekt på gang ved PD, har de også vist et heterogent resultat, da nogle patienter havde en dårlig respons på behandlingen. For det tredje var patientudvælgelse og gangkarakterisering i disse undersøgelser begrænset, og denne mangel på klinisk fænotyping kunne have været ansvarlig for det heterogene resultat af disse undersøgelser. For det fjerde er virkningsmekanismer for SCS usikre/ustuderede i disse artikler. Derfor er et prospektivt, dobbelt-blindt klinisk forsøg med en videnskabeligt forsvarlig undersøgelsesprotokol i større kohorte af velkarakteriserede patienter påkrævet for at give klar klasse I evidens for, om SCS er effektiv til at forbedre gangfunktionen ved PD. Derudover er de nøjagtige virkningsmekanismer af SCS hos PD-patienter med gangproblemer usikre, da de ikke er fuldt ud undersøgt indtil videre. Dyremodeller af PD, inklusive ikke-menneskelige primater, viser, at SCS forbedrer bevægelsen ved at aktivere den dorsale søjle-mediale lemniscal-vej, som igen desynkroniserer unormale kortikostriatale oscillationer. Input fra stigende leminiscal og extralemniscal pathways til hjernestammen og thalamus, der kan modulere det supplerende motoriske område (SMA), er også stærkt forbundet med den kolinerge PPN i hjernestammen. Til gengæld har SMA kortifugale projektioner til PPN, som en del af kredsløbet, der kontrollerer anticipatoriske posturale justeringer. Derfor kan SCS modulere aktiviteten af ​​SMA, globus pallidus og PPN, der er svækket hos patienter med FoG.

Positron Emission Tomography (PET) kan bruges til at vurdere in vivo disse ændringer induceret af SCS på hjernens kolinerge funktion og de motoriske og associative kortikale-subkortikale loops.

([18F]FEOBV) PET er en in vivo-markør for hjernens vesikulære acetylcholintransporter (VAChT) og giver information om den funktionelle integritet af hjernens kolinerge neurotransmittersystem. Ved at bruge ([18F]FEOBV) PET har vi for nylig vist reduceret striatal og limbisk archicortical VAChT-binding hos patienter, der lider af FoG sammenlignet med deltagere, der ikke lider af dette. 18F-deoxyglucose (18F-FDG) PET er en markør for regional cerebral glucose metabolisk hastighed (rCMRglc), I løbet af de sidste tre årtier har undersøgelser af regional cerebral glukosemetabolisme givet indsigt i patofysiologien af ​​den cerebrale dysfunktion, der ligger til grund for PD og andre bevægelsesforstyrrelser . 18F-FDG PET er også blevet brugt i vid udstrækning til at vurdere virkningerne af pallidotomi og DBS på de motoriske og associative kortikale-subkortikale loops.

Derfor kunne PET-billeddannelse med ([18F]FEOBV) PET og 18F-FDG før og efter SCS-behandling signifikant forbedre forståelsen af ​​virkningsmekanismerne af SCS og dets virkninger på hjernens kolinerge neurotransmission og hvilende metaboliske hjernenetværk. Denne viden kan være nyttig til at vælge den rigtige patientgruppe til proceduren.