TERAPIA DE Estimulación De La Médula Espinal Para Pacientes Con Enfermedad De Parkinson Con Problemas De La Marcha (STEP-PD)

La enfermedad de Parkinson (EP) es un trastorno neurodegenerativo crónico que afecta a casi el 2% de todas las personas mayores de 65 años en todo el mundo. Según los registros del Registro Nacional Danés de Hospitales, entre 2001 y 2006 se atendió a 1.931 pacientes con diagnóstico de EP por primera vez en hospitales daneses y, según la Asociación Danesa de Parkinson, más de 8.000 personas viven en Dinamarca con EP, pero muchas más personas, incluidos familiares y cuidadores, se ven afectadas por la carga de la enfermedad. El sello patológico de la EP es la pérdida de las neuronas de proyección dopaminérgicas en la sustancia negra, que se manifiesta como la tríada clásica de bradicinesia, rigidez y temblor. Estos síntomas pueden tratarse eficazmente con terapia de reemplazo de dopamina, al menos en las etapas iniciales de la enfermedad. Sin embargo, a medida que avanza la enfermedad, se presentan síntomas más debilitantes, como problemas de marcha, inestabilidad postural y caídas. Desafortunadamente, la aparición de estos síntomas representa un hito importante en la progresión de la EP, lo que da como resultado la pérdida de independencia, el empeoramiento de la calidad de vida y un aumento notable de la mortalidad (por las consecuencias de las caídas, p. Fracturas de cadera). La supervivencia promedio se reduce a 7 años una vez que un paciente con EP comienza a sufrir caídas. El costo socioeconómico de las caídas en la DP también es significativo, ya que el 80 % del gasto en la atención de la DP proviene de ingresos agudos, principalmente relacionados con caídas. Los problemas de la marcha, la inestabilidad postural y las caídas en la EP, al igual que en la población anciana sin EP, son multifactoriales. Sin embargo, existen factores específicos de la EP que contribuyen a la aparición de estos síntomas, incluidos los déficits del procesamiento sensorial central y los déficits motores, como la congelación de la marcha (FoG). De manera crítica, estos síntomas incapacitantes a menudo responden mal a los medicamentos dopaminérgicos y a la terapia avanzada, incluida la estimulación cerebral profunda (DBS, por sus siglas en inglés) del núcleo subtalámico. Trabajos recientes han implicado la disfunción colinérgica en la EP secundaria a la degeneración de las regiones locomotoras del tronco encefálico, como el núcleo pedunculopontino (PPN), que está involucrado en el control de la iniciación del movimiento y el equilibrio corporal. Sin embargo, hasta ahora, la respuesta de los síntomas posturales y locomotores a intervenciones como los inhibidores de la colinesterasa o PPN DBS (que mejoran la neurotransmisión colinérgica) ha sido decepcionante con una gran variabilidad en las respuestas informadas entre los pacientes. Esta variabilidad en la respuesta al tratamiento probablemente esté relacionada con la heterogeneidad de los mecanismos de las anomalías posturales y de la marcha en la población con EP, lo que sugiere la importancia de fenotipar a los pacientes con EP con problemas posturales y de la marcha al iniciar un agente terapéutico o reclutar pacientes en estudios clínicos para investigar nuevas estrategias para estos problemas.

La estimulación de la médula espinal (SCS) es una terapia establecida para tratar el dolor crónico de espalda y neuropático.

Varios estudios han demostrado una mejora en la función de la marcha en pacientes con EP después de SCS por dolor de espalda. Más recientemente, un pequeño número de pacientes con EP con disfunción de la marcha (sin dolor de espalda) fueron tratados con resultados iniciales alentadores en la función de la marcha y con pocos eventos adversos. Sin embargo, los ensayos realizados hasta ahora han dejado una serie de preguntas sin respuesta con SCS que deben abordarse antes de que este procedimiento pueda usarse más ampliamente en pacientes con EP con problemas de la marcha. En primer lugar, todos los estudios publicados no están enmascarados y se llevan a cabo en pequeñas cohortes de pacientes con EP. En segundo lugar, si bien estos estudios han demostrado que, en general, SCS parece tener un efecto beneficioso sobre la marcha en la EP, también han mostrado un resultado heterogéneo, ya que algunos pacientes tuvieron una respuesta deficiente al tratamiento. En tercer lugar, la selección de pacientes y la caracterización de la marcha en estos estudios fueron limitadas, y esta falta de fenotipado clínico podría haber sido responsable del resultado heterogéneo de estos estudios. En cuarto lugar, los mecanismos de acción de SCS son inciertos/no estudiados en estos documentos. Por lo tanto, se requiere un ensayo clínico prospectivo, doble ciego con un protocolo de estudio científicamente sólido en una cohorte más grande de pacientes bien caracterizados para proporcionar evidencia clara de Clase I de si SCS es eficaz para mejorar la función de la marcha en la EP. Además, los mecanismos exactos de acción de SCS en pacientes con EP con problemas de la marcha son inciertos, ya que hasta el momento no se han investigado completamente. Los modelos animales de EP, incluidos los primates no humanos, muestran que SCS mejora la locomoción al activar la vía lemniscal medial de la columna dorsal que, a su vez, desincroniza las oscilaciones corticostriatales anormales. Las entradas de las vías leminiscales y extralemniscales ascendentes al tronco del encéfalo y el tálamo que pueden modular el área motora suplementaria (SMA) también están muy conectadas con la NPP colinérgica en el tronco del encéfalo. A su vez, la SMA tiene proyecciones cortífugas a la NPP, como parte del circuito que controla los ajustes posturales anticipatorios. Por lo tanto, SCS podría modular la actividad de SMA, globus pallidus y PPN que están alterados en pacientes con FoG.

La tomografía por emisión de positrones (PET) se puede utilizar para evaluar in vivo estos cambios inducidos por SCS en la función colinérgica cerebral y en los bucles córtico-subcorticales motores y asociativos.

([18F]FEOBV) PET es un marcador in vivo del transportador de acetilcolina vesicular cerebral (VAChT) y proporciona información de la integridad funcional del sistema de neurotransmisores colinérgicos cerebrales. Utilizando PET ([18F]FEOBV), hemos demostrado recientemente una reducción de la unión de VAChT estriatal y límbico archicortical en pacientes que sufren de FoG en comparación con los participantes que no la padecen. La PET con 18F-desoxiglucosa (18F-FDG) es un marcador de la tasa metabólica de la glucosa cerebral regional (rCMRglc). Durante las últimas tres décadas, los estudios del metabolismo de la glucosa cerebral regional han proporcionado información sobre la fisiopatología de la disfunción cerebral subyacente a la EP y otros trastornos del movimiento. . La PET con 18F-FDG también se ha utilizado ampliamente para evaluar los efectos de la palidotomía y la DBS en las asas motoras y corticosubcorticales asociativas.

Por lo tanto, las imágenes PET con ([18F]FEOBV) PET y 18F-FDG antes y después del tratamiento con SCS podrían mejorar significativamente la comprensión de los mecanismos de acción de SCS y sus efectos sobre la neurotransmisión colinérgica cerebral y las redes cerebrales metabólicas en reposo. Este conocimiento puede ser útil para seleccionar el grupo de pacientes adecuado para el procedimiento.