Terapia stymulacji rdzenia kręgowego u pacjentów z chorobą Parkinsona i problemami z chodem (STEP-PD)

Choroba Parkinsona (PD) to przewlekła choroba neurodegeneracyjna, na którą cierpi prawie 2% wszystkich osób w wieku powyżej 65 lat na całym świecie. Na podstawie zapisów z ogólnokrajowego Duńskiego Rejestru Szpitali, w duńskich szpitalach w latach 2001-2006 przebywało 1931 pacjentów z po raz pierwszy rozpoznaną chorobą Parkinsona, a według Duńskiego Stowarzyszenia Chorych na Choroba Parkinsona w Danii mieszka ponad 8000 osób z chorobą Parkinsona, ale wielu więcej osób, w tym krewnych i opiekunów, jest dotkniętych ciężarem choroby. Patologiczną cechą charakterystyczną PD jest utrata dopaminergicznych neuronów projekcyjnych w istocie czarnej, objawiająca się klasyczną triadą spowolnienia ruchowego, sztywności i drżenia. Objawy te można skutecznie leczyć dopaminową terapią zastępczą, przynajmniej w początkowej fazie choroby. Jednak w miarę postępu choroby pojawiają się bardziej osłabiające objawy, w tym problemy z chodem, niestabilność postawy i upadki. Niestety, pojawienie się tych objawów stanowi kamień milowy w progresji ChP, skutkujący utratą samodzielności, pogorszeniem jakości życia i znacznie zwiększoną śmiertelnością (w następstwie upadków, m.in. złamania biodra). Średnie przeżycie zmniejsza się do 7 lat, gdy pacjent z chorobą Parkinsona zaczyna mieć upadki. Społeczno-ekonomiczny koszt upadków w PD jest również znaczący, przy czym 80% wydatków na opiekę nad PD wynika z przyjęć w stanach nagłych, głównie związanych z upadkami. Problemy z chodem, niestabilność postawy i spadki w ChP, podobnie jak w populacji osób w podeszłym wieku bez ChP, są wieloczynnikowe. Istnieją jednak czynniki specyficzne dla PD, które przyczyniają się do wystąpienia tych objawów, w tym deficyty centralnego przetwarzania sensorycznego i deficyty motoryczne, takie jak zamrożenie chodu (FoG). Co najważniejsze, te upośledzające objawy często słabo reagują na leki dopaminergiczne i zaawansowaną terapię, w tym głęboką stymulację jądra podwzgórza (DBS). Niedawne prace wykazały dysfunkcję cholinergiczną w PD wtórną do zwyrodnienia regionów ruchowych pnia mózgu, takich jak jądro szypułkowo-mostowe (PPN), które bierze udział w kontroli inicjacji ruchu i równowagi ciała. Jednak jak dotąd reakcja objawów posturalnych i lokomotorycznych na interwencje, takie jak inhibitory cholinoesterazy lub PPN DBS (które oba wzmacniają neuroprzekaźnictwo cholinergiczne) była rozczarowująca ze względu na dużą zmienność zgłaszanych odpowiedzi wśród pacjentów. Ta zmienność w odpowiedzi na leczenie jest prawdopodobnie związana z heterogenicznością mechanizmów zaburzeń postawy i chodu w całej populacji PD, co sugeruje znaczenie fenotypowania pacjentów z PD z problemami z postawą i chodem podczas rozpoczynania leczenia lub rekrutacji pacjentów do badań klinicznych w celu zbadania nowe strategie dla tych problemów.

Stymulacja rdzenia kręgowego (SCS) jest uznaną terapią w leczeniu przewlekłego bólu pleców i bólu neuropatycznego.

Kilka badań wykazało poprawę funkcji chodu u pacjentów z PD po SCS z powodu bólu pleców. Niedawno niewielka liczba pacjentów z chorobą Parkinsona z dysfunkcjami chodu (bez bólu pleców) była leczona z zachęcającymi początkowymi wynikami w zakresie funkcji chodu i z niewielką liczbą zdarzeń niepożądanych. Jednak przeprowadzone do tej pory próby pozostawiły wiele pytań dotyczących SCS bez odpowiedzi, na które należy odpowiedzieć, zanim ta procedura będzie mogła być szerzej stosowana u pacjentów z chorobą Parkinsona i problemami z chodem. Po pierwsze, wszystkie opublikowane badania są odślepione i przeprowadzane na małych kohortach pacjentów z PD. Po drugie, chociaż badania te wykazały, że ogólnie SCS wydaje się mieć korzystny wpływ na chód w PD, wykazały one również niejednorodny wynik, ponieważ niektórzy pacjenci wykazywali słabą odpowiedź na leczenie. Po trzecie, selekcja pacjentów i charakterystyka chodu w tych badaniach była ograniczona, a ten brak fenotypowania klinicznego mógł być odpowiedzialny za niejednorodny wynik tych badań. Po czwarte, mechanizmy działania SCS są niepewne/niezbadane w tych pracach. Dlatego wymagane jest prospektywne, podwójnie ślepe badanie kliniczne z naukowo uzasadnionym protokołem badania na większej kohorcie dobrze scharakteryzowanych pacjentów, aby dostarczyć jasnych dowodów klasy I, czy SCS jest skuteczny w poprawie funkcji chodu w PD. Ponadto dokładne mechanizmy działania SCS u pacjentów z ChP z problemami z chodem są niepewne, ponieważ nie zostały one dotychczas w pełni zbadane. Modele zwierzęce PD, w tym naczelne inne niż ludzie, pokazują, że SCS poprawia lokomocję poprzez aktywację szlaku lemniscal grzbietowo-przyśrodkowego, co z kolei desynchronizuje nieprawidłowe oscylacje korowo-prążkowe. Wejścia z wstępujących ścieżek leminiscalnych i extralemniscalnych do pnia mózgu i wzgórza, które mogą modulować dodatkowy obszar motoryczny (SMA), są również silnie połączone z cholinergicznym PPN w pniu mózgu. Z kolei SMA ma projekcje korowe do PPN, jako część obwodu, który kontroluje przewidywane korekty postawy. Dlatego SCS może modulować aktywność SMA, gałki bladej i PPN, które są upośledzone u pacjentów z FoG.

Pozytronowa tomografia emisyjna (PET) może być wykorzystana do oceny in vivo tych zmian wywołanych przez SCS w funkcji cholinergicznej mózgu oraz ruchowych i asocjacyjnych pętlach korowo-podkorowych.

([18F]FEOBV) PET jest markerem in vivo mózgowego pęcherzykowego transportera acetylocholiny (VAChT) i dostarcza informacji o funkcjonalnej integralności cholinergicznego układu neuroprzekaźników w mózgu. Używając ([18F] FEOBV) PET, wykazaliśmy ostatnio zmniejszone wiązanie VAChT z prążkowiem i limbicznym u pacjentów cierpiących na FoG w porównaniu z uczestnikami, którzy na to nie cierpią. 18F-dezoksyglukoza (18F-FDG) PET jest markerem regionalnej mózgowej przemiany glukozy (rCMRglc). W ciągu ostatnich trzech dekad badania regionalnego mózgowego metabolizmu glukozy dostarczyły wglądu w patofizjologię dysfunkcji mózgu leżącej u podstaw PD i innych zaburzeń ruchowych . 18F-FDG PET był również szeroko stosowany do oceny wpływu pallidotomii i DBS na ruchowe i asocjacyjne pętle korowo-podkorowe.

Dlatego obrazowanie PET za pomocą ([18F]FEOBV) PET i 18F-FDG przed i po leczeniu SCS może znacznie poprawić zrozumienie mechanizmów działania SCS i jego wpływu na neuroprzekaźnictwo cholinergiczne w mózgu i spoczynkowe metaboliczne sieci mózgowe. Wiedza ta może być pomocna w doborze odpowiedniej grupy pacjentów do zabiegu.