Ryggmärgsstimuleringsbehandling för patienter med Parkinsons sjukdom med gångproblem (STEP-PD)

Parkinsons sjukdom (PD) är en kronisk neurodegenerativ sjukdom som drabbar nästan 2 % av alla människor över 65 år världen över. Baserat på register från det rikstäckande danska sjukhusregistret sågs 1 931 patienter med en förstagångsdiagnos av PD på danska sjukhus mellan 2001 och 2006, och enligt det danska Parkinsonförbundet bor mer än 8 000 personer i Danmark med PD, men många fler människor, inklusive anhöriga och vårdgivare, drabbas av sjukdomsbördan. Det patologiska kännetecknet för PD är förlusten av dopaminerga projektionsneuroner i substantia nigra, vilket manifesterar sig som den klassiska triaden av bradykinesi, stelhet och tremor. Dessa symtom kan effektivt behandlas med dopaminersättningsterapi, åtminstone i de inledande stadierna av sjukdomen. Men när sjukdomen fortskrider uppstår mer försvagande symtom, inklusive gångproblem, postural instabilitet och fall. Tyvärr representerar förekomsten av dessa symtom en viktig milstolpe i PD-progression, vilket resulterar i förlust av självständighet, försämrad livskvalitet och markant ökad dödlighet (från konsekvenserna av fall, t.ex. höftfrakturer). Den genomsnittliga överlevnaden minskar till 7 år när en PD-patient börjar få fall. Den socioekonomiska kostnaden för fall i PD är också betydande, där 80 % av utgifterna för PD-vård härrör från akuta inläggningar, främst fallrelaterade. Gångproblem, postural instabilitet och fall i PD, som hos äldre personer som inte lider av PD, är multifaktoriella. Det finns dock PD-specifika faktorer som bidrar till uppkomsten av dessa symtom, inklusive underskott av central sensorisk bearbetning och motoriska underskott som frysning av gång (FoG). Kritiskt sett svarar dessa invalidiserande symtom ofta dåligt på dopaminerga läkemedel och avancerad terapi, inklusive subthalamisk nucleus deep brain stimulation (DBS). Nyligen arbete har implicerat kolinerg dysfunktion i PD sekundärt till degeneration av hjärnstammens rörelseregioner såsom Pedunculopontine nucleus (PPN), som är involverad i kontrollen av rörelseinitiering och kroppsjämvikt. Men hittills har svaret av posturala och rörelsesymtom på interventioner som kolinesterashämmare eller PPN DBS (som båda förstärker kolinerg neurotransmission) varit en besvikelse med en stor variation i rapporterade svar bland patienter. Denna variation i behandlingssvar på terapi är troligen relaterad till heterogeniteten av mekanismer för posturala och gångavvikelser i PD-populationen, vilket tyder på vikten av att fenotypa PD-patienter med posturala och gångproblem när man startar ett terapeutiskt medel eller rekryterar patienter i kliniska studier för att undersöka nya strategier för dessa problem.

Ryggmärgsstimulering (SCS) är en etablerad terapi för att behandla kronisk rygg- och neuropatisk smärta.

Flera studier har visat en förbättring av gångfunktionen hos PD-patienter efter SCS för ryggsmärtor. På senare tid har ett litet antal PD-patienter med gångdysfunktion (utan ryggsmärta) behandlats med uppmuntrande initiala resultat på gångfunktion och med få biverkningar. De försök som hittills genomförts har dock lämnat ett antal obesvarade frågor med SCS som måste lösas innan denna procedur kan användas mer allmänt hos PD-patienter med gångproblem. För det första är alla publicerade studier avblindade och utförda i små kohorter av PD-patienter. För det andra, även om dessa studier har visat att SCS totalt sett verkar ha en gynnsam effekt på gång vid PD, har de också visat ett heterogent resultat, eftersom vissa patienter hade dåligt svar på behandlingen. För det tredje var patienturval och gångkarakterisering i dessa studier begränsad, och denna brist på klinisk fenotypning kunde ha varit ansvarig för det heterogena resultatet av dessa studier. För det fjärde är verkningsmekanismerna för SCS osäkra/ostuderade i dessa artiklar. Därför krävs en prospektiv, dubbelblind klinisk prövning med ett vetenskapligt välgrundat studieprotokoll i en större kohort av välkarakteriserade patienter för att ge tydliga klass I-bevis om SCS är effektivt för att förbättra gångfunktionen vid PD. Dessutom är de exakta verkningsmekanismerna för SCS hos PD-patienter med gångproblem osäkra, eftersom de inte har undersökts fullt ut än så länge. Djurmodeller av PD, inklusive icke-mänskliga primater, visar att SCS förbättrar förflyttning genom att aktivera den dorsala kolumn-mediala lemniskalbanan som i sin tur desynkroniserar onormala kortikostriatala svängningar. Indata från stigande leminiscal och extralemniscal vägar till hjärnstammen och thalamus som kan modulera det kompletterande motoriska området (SMA) är också starkt kopplade till den kolinerga PPN i hjärnstammen. I sin tur har SMA kortifugaprojektioner till PPN, som en del av kretsen som kontrollerar förutseende posturala justeringar. Därför kan SCS modulera aktiviteten hos SMA, globus pallidus och PPN som är nedsatt hos patienter med FoG.

Positron Emission Tomography (PET) kan användas för att bedöma in vivo dessa förändringar inducerade av SCS på hjärnans kolinerga funktion och de motoriska och associativa kortikala-subkortikala slingorna.

([18F]FEOBV) PET är en in vivo-markör för hjärnans vesikulära acetylkolintransportör (VAChT) och ger information om den funktionella integriteten hos hjärnans kolinerga neurotransmittorsystem. Genom att använda ([18F]FEOBV) PET har vi nyligen visat minskad striatal och limbisk archicortical VAChT-bindning hos patienter som lider av FoG jämfört med deltagare som inte lider av detta. 18F-deoxiglukos (18F-FDG) PET är en markör för regional cerebral glukosmetabolism (rCMRglc). Under de senaste tre decennierna har studier av regional cerebral glukosmetabolism gett insikt i patofysiologin för den cerebrala dysfunktion som ligger bakom PD och andra rörelsestörningar . 18F-FDG PET har också använts i stor utsträckning för att bedöma effekterna av pallidotomi och DBS på motoriska och associativa kortikala-subkortikala loopar.

Därför kan PET-avbildning med ([18F]FEOBV) PET och 18F-FDG före och efter SCS-behandling avsevärt förbättra förståelsen av mekanismerna för SCS-verkan och dess effekter på hjärnans kolinerga neurotransmission och vilande metaboliska hjärnnätverk. Denna kunskap kan vara till hjälp för att välja rätt patientgrupp för ingreppet.