Terapia de estimulação da medula espinhal para pacientes com doença de Parkinson com problemas de marcha (STEP-PD)

A doença de Parkinson (DP) é um distúrbio neurodegenerativo crônico que afeta quase 2% de todas as pessoas com mais de 65 anos em todo o mundo. Com base nos registros do Registro Hospitalar Dinamarquês nacional, 1.931 pacientes com diagnóstico de DP pela primeira vez foram atendidos em hospitais dinamarqueses entre 2001 e 2006 e, de acordo com a Associação Dinamarquesa de Parkinson, mais de 8.000 pessoas vivem na Dinamarca com DP, mas muitas mais pessoas, incluindo parentes e cuidadores, são afetadas pela carga da doença. A característica patológica da DP é a perda de neurônios de projeção dopaminérgicos na substância negra, manifestando-se como a tríade clássica de bradicinesia, rigidez e tremor. Esses sintomas podem ser efetivamente tratados com terapia de reposição de dopamina, pelo menos nos estágios iniciais da doença. No entanto, à medida que a doença progride, ocorrem sintomas mais debilitantes, incluindo problemas de marcha, instabilidade postural e quedas. Infelizmente, a ocorrência desses sintomas representa um marco importante na progressão da DP, resultando em perda de independência, piora da qualidade de vida e aumento acentuado da mortalidade (devido às consequências de quedas, por ex. fraturas de quadril). A sobrevida média é reduzida para 7 anos quando um paciente com DP começa a ter quedas. O custo socioeconômico das quedas na DP também é significativo, com 80% dos gastos com cuidados de DP decorrentes de internações agudas, principalmente relacionadas a quedas. Problemas de marcha, instabilidade postural e quedas na DP, como na população idosa sem DP, são multifatoriais. No entanto, existem fatores específicos da DP que contribuem para o aparecimento desses sintomas, incluindo déficits de processamento sensorial central e déficits motores, como o congelamento da marcha (FoG). Criticamente, esses sintomas incapacitantes geralmente respondem mal a drogas dopaminérgicas e terapia avançada, incluindo estimulação cerebral profunda (DBS) do núcleo subtalâmico. Trabalhos recentes implicaram disfunção colinérgica na DP secundária à degeneração de regiões locomotoras do tronco cerebral, como o núcleo pedunculopontino (PPN), que está envolvido no controle da iniciação do movimento e equilíbrio corporal. No entanto, até agora, a resposta dos sintomas posturais e locomotores a intervenções como inibidores da colinesterase ou PPN DBS (que aumentam a neurotransmissão colinérgica) tem sido decepcionante com uma grande variabilidade nas respostas relatadas entre os pacientes. Essa variabilidade na resposta do tratamento à terapia provavelmente está relacionada à heterogeneidade dos mecanismos de anormalidades posturais e de marcha na população com DP, sugerindo a importância da fenotipagem de pacientes com DP com problemas posturais e de marcha ao iniciar um agente terapêutico ou recrutar pacientes em estudos clínicos para investigar novas estratégias para esses problemas.

A estimulação da medula espinhal (ECS) é uma terapia estabelecida para tratar dor crônica nas costas e dor neuropática.

Vários estudos mostraram uma melhora na função da marcha em pacientes com DP após SCS para dor nas costas. Mais recentemente, um pequeno número de pacientes com DP com disfunção da marcha (sem dor nas costas) foi tratado com resultados iniciais encorajadores na função da marcha e com poucos eventos adversos. No entanto, os ensaios realizados até agora deixaram uma série de questões sem resposta com SCS que precisam ser abordadas antes que este procedimento possa ser usado mais amplamente em pacientes com DP com problemas de marcha. Em primeiro lugar, todos os estudos publicados são não cegos e realizados em pequenas coortes de pacientes com DP. Em segundo lugar, embora esses estudos tenham mostrado que, em geral, o SCS parece ter um efeito benéfico na marcha na DP, eles também mostraram um resultado heterogêneo, pois alguns pacientes tiveram uma resposta ruim ao tratamento. Em terceiro lugar, a seleção de pacientes e a caracterização da marcha nesses estudos foram limitadas, e essa falta de fenotipagem clínica pode ter sido responsável pelo resultado heterogêneo desses estudos. Em quarto lugar, os mecanismos de ação do SCS são incertos/não estudados nesses artigos. Portanto, um ensaio clínico prospectivo duplo-cego com um protocolo de estudo cientificamente sólido em uma coorte maior de pacientes bem caracterizados é necessário para fornecer evidências claras de Classe I se o SCS é eficaz em melhorar a função da marcha na DP. Além disso, os mecanismos exatos de ação do SCS em pacientes com DP com problemas de marcha são incertos, pois não foram totalmente investigados até o momento. Modelos animais de DP, incluindo primatas não humanos, mostram que o SCS melhora a locomoção ativando a via coluna dorsal-lemniscal medial que, por sua vez, dessincroniza as oscilações corticoestriatais anormais. As entradas das vias ascendentes leminiscal e extralemniscal para o tronco encefálico e tálamo que podem modular a área motora suplementar (SMA) também estão altamente conectadas à PPN colinérgica no tronco encefálico. Por sua vez, o SMA possui projeções cortífugas para o PPN, como parte do circuito que controla os ajustes posturais antecipatórios. Portanto, SCS pode modular a atividade de SMA, globo pálido e PPN que são prejudicados em pacientes com FoG.

A Tomografia por Emissão de Pósitrons (PET) pode ser usada para avaliar in vivo essas alterações induzidas por SCS na função colinérgica cerebral e nas alças corticais-subcorticais motoras e associativas.

([18F]FEOBV) PET é um marcador in vivo do transportador vesicular de acetilcolina cerebral (VAChT) e fornece informações sobre a integridade funcional do sistema neurotransmissor colinérgico cerebral. Usando ([18F]FEOBV) PET, mostramos recentemente uma redução da ligação VAChT arquicortical estriatal e límbica em pacientes que sofrem de FoG em comparação com participantes que não sofrem disso. 18F-desoxiglicose (18F-FDG) PET é um marcador da taxa metabólica cerebral regional da glicose (rCMRglc). . O 18F-FDG PET também tem sido extensivamente usado para avaliar os efeitos da palidotomia e DBS no motor e nas alças corticais-subcorticais associativas.

Portanto, a imagem PET com ([18F]FEOBV) PET e 18F-FDG antes e depois do tratamento com SCS pode melhorar significativamente a compreensão dos mecanismos de ação da SCS e seus efeitos na neurotransmissão colinérgica cerebral e nas redes metabólicas cerebrais em repouso. Esse conhecimento pode ser útil na seleção do grupo de pacientes correto para o procedimento.