Stimulatietherapie van het ruggenmerg voor patiënten met de ziekte van Parkinson met loopproblemen (STEP-PD)

De ziekte van Parkinson (PD) is een chronische neurodegeneratieve aandoening die wereldwijd bijna 2% van alle 65-plussers treft. Op basis van gegevens van het landelijke Deense ziekenhuisregister werden tussen 2001 en 2006 1.931 patiënten met een eerste diagnose van PD gezien in Deense ziekenhuizen, en volgens de Deense Parkinson Vereniging wonen er in Denemarken meer dan 8.000 mensen met PD, maar veel meer mensen, inclusief familieleden en verzorgers, worden getroffen door de ziektelast. Het pathologische kenmerk van PD is het verlies van dopaminerge projectie-neuronen in de substantia nigra, wat zich manifesteert als de klassieke triade van bradykinesie, rigiditeit en tremor. Deze symptomen kunnen effectief worden behandeld met dopamine-vervangingstherapie, althans in de beginfase van de ziekte. Naarmate de ziekte vordert, treden echter meer slopende symptomen op, waaronder loopproblemen, houdingsinstabiliteit en vallen. Helaas vormt het optreden van deze symptomen een belangrijke mijlpaal in de progressie van de ziekte van Parkinson, wat resulteert in verlies van onafhankelijkheid, verslechtering van de kwaliteit van leven en duidelijk verhoogde mortaliteit (door de gevolgen van vallen, b.v. heupfracturen). De gemiddelde overleving wordt teruggebracht tot 7 jaar zodra een PD-patiënt begint te vallen. De sociaaleconomische kosten van vallen bij PD zijn ook aanzienlijk, waarbij 80% van de uitgaven voor PD-zorg voortvloeit uit acute opnames, voornamelijk gerelateerd aan vallen. Loopproblemen, houdingsinstabiliteit en vallen bij PD zijn, net als bij de niet-PD oudere populatie, multifactorieel. Er zijn echter PD-specifieke factoren die bijdragen aan het ontstaan ​​van deze symptomen, waaronder tekorten van centrale sensorische verwerking en motorische gebreken zoals bevriezing van de gang (FoG). Het is van cruciaal belang dat deze invaliderende symptomen vaak slecht reageren op dopaminerge medicijnen en geavanceerde therapie, waaronder subthalamische nucleus diepe hersenstimulatie (DBS). Recent werk heeft cholinerge disfunctie bij PD geïmpliceerd, secundair aan degeneratie van locomotorische gebieden in de hersenstam, zoals de Pedunculopontine Nucleus (PPN), die betrokken is bij de controle van bewegingsinitiatie en lichaamsevenwicht. Tot nu toe was de respons van houdings- en bewegingssymptomen op interventies zoals cholinesteraseremmers of PPN DBS (die beide de cholinerge neurotransmissie versterken) echter teleurstellend, met veel variabiliteit in gerapporteerde reacties bij patiënten. Deze variabiliteit in behandelingsrespons op therapie houdt waarschijnlijk verband met de heterogeniteit van mechanismen van houdings- en loopafwijkingen binnen de PD-populatie, wat het belang suggereert van fenotypering van PD-patiënten met houdings- en loopproblemen bij het starten van een therapeutisch middel of het rekruteren van patiënten in klinische studies om onderzoek te doen nieuwe strategieën voor deze problemen.

Ruggenmergstimulatie (SCS) is een gevestigde therapie voor de behandeling van chronische rugpijn en neuropathische pijn.

Verschillende onderzoeken hebben een verbetering van de loopfunctie aangetoond bij PD-patiënten na SCS voor rugpijn. Meer recent werd een klein aantal PD-patiënten met loopdisfunctie (zonder rugpijn) behandeld met bemoedigende eerste resultaten over de loopfunctie en met weinig bijwerkingen. De tot nu toe uitgevoerde onderzoeken hebben echter een aantal onbeantwoorde vragen over SCS achtergelaten die moeten worden aangepakt voordat deze procedure breder kan worden gebruikt bij PD-patiënten met loopproblemen. Ten eerste zijn alle gepubliceerde studies ongeblindeerd en uitgevoerd in kleine cohorten van PD-patiënten. Ten tweede, hoewel deze onderzoeken hebben aangetoond dat SCS over het algemeen een gunstig effect lijkt te hebben op het lopen bij de ziekte van Parkinson, hebben ze ook een heterogene uitkomst laten zien, aangezien sommige patiënten slecht op de behandeling reageerden. Ten derde was de selectie van patiënten en de karakterisering van het looppatroon in deze onderzoeken beperkt, en dit gebrek aan klinische fenotypering zou verantwoordelijk kunnen zijn geweest voor de heterogene uitkomst van deze onderzoeken. Ten vierde zijn de werkingsmechanismen van SCS onzeker/onbestudeerd in deze artikelen. Daarom is een prospectieve, dubbelblinde klinische studie met een wetenschappelijk onderbouwd onderzoeksprotocol in een groter cohort van goed gekarakteriseerde patiënten vereist om duidelijk klasse I-bewijs te leveren of SCS effectief is bij het verbeteren van de loopfunctie bij de ziekte van Parkinson. Bovendien zijn de exacte werkingsmechanismen van SCS bij PD-patiënten met loopproblemen onzeker, aangezien ze tot nu toe niet volledig zijn onderzocht. Diermodellen van PD, inclusief niet-menselijke primaten, laten zien dat SCS de voortbeweging verbetert door de dorsale kolom-mediale lemniscal-route te activeren die op zijn beurt abnormale corticostriatale oscillaties desynchroniseert. Inputs van stijgende leminiscale en extralemniscale paden naar de hersenstam en thalamus die het aanvullende motorische gebied (SMA) kunnen moduleren, zijn ook sterk verbonden met de cholinerge PPN in de hersenstam. Op zijn beurt heeft de SMA cortifugale projecties naar PPN, als onderdeel van het circuit dat anticiperende houdingsaanpassingen regelt. Daarom zou SCS de activiteit van SMA, globus pallidus en PPN kunnen moduleren die aangetast zijn bij patiënten met FoG.

Positronemissietomografie (PET) kan worden gebruikt om in vivo deze door SCS geïnduceerde veranderingen op de cholinerge functie van de hersenen en de motorische en associatieve corticale-subcorticale lussen te beoordelen.

([18F]FEOBV) PET is een in vivo marker van de hersenvesiculaire acetylcholinetransporter (VAChT) en geeft informatie over de functionele integriteit van het cholinerge neurotransmittersysteem in de hersenen. Met behulp van ([18F]FEOBV) PET hebben we onlangs een verminderde striatale en limbische archicorticale VAChT-binding aangetoond bij patiënten die lijden aan FoG in vergelijking met deelnemers die er geen last van hebben. 18F-deoxyglucose (18F-FDG) PET is een marker van het regionale cerebrale glucosemetabolisme (rCMRglc). In de afgelopen drie decennia hebben onderzoeken naar het regionale cerebrale glucosemetabolisme inzicht gegeven in de pathofysiologie van de cerebrale disfunctie die ten grondslag ligt aan de ziekte van Parkinson en andere bewegingsstoornissen. . 18F-FDG PET is ook uitgebreid gebruikt om de effecten van pallidotomie en DBS op de motorische en associatieve corticale-subcorticale lussen te beoordelen.

Daarom zou PET-beeldvorming met ([18F]FEOBV) PET en 18F-FDG voor en na SCS-behandeling het begrip van de werkingsmechanismen van SCS en de effecten ervan op de cholinerge neurotransmissie van de hersenen en metabolische hersennetwerken in rust aanzienlijk kunnen verbeteren. Deze kennis kan nuttig zijn bij het selecteren van de juiste patiëntengroep voor de procedure.