Chemoimunoterapie, hypofrakcionovaná RT a udržovací imunoterapie pro stadium III NSCLC. (DEDALUS)

Kritéria pro zařazení:

1. Schopný dát podepsaný informovaný souhlas, který zahrnuje shodu s požadavky a omezeními uvedenými v ICF a v tomto protokolu.

2. Poskytnutí podepsaného a datovaného písemného ICF před jakýmkoli povinným specifickým postupem studie, odběrem vzorků a analýzami.

   Stáří

3. 18 let nebo starší v době podpisu ICF. Typ pacienta a charakteristika onemocnění
4. Histologicky nebo cytologicky zdokumentovaný NSCLC s lokálně pokročilým, neresekabilním onemocněním stadia III (podle IASLC Staging Manual verze 8 [IASLC 2016]). Při diagnóze se velmi doporučuje pozitronová emisní tomografie (PET)/CT, MRI mozku a endobronchiální ultrazvuk s biopsií.
5. Do této studie budou zařazeni pacienti s měřitelným onemocněním hodnoceným na začátku pomocí CT/MRI.
6. Při zápisu musí mít očekávanou délku života alespoň 12 týdnů.
7. WHO/ECOG PS 0-1.
8. Podle hodnocení zkoušejícího není pacient způsobilý pro souběžnou chemoradiaci

9. Přiměřená funkce orgánů a kostní dřeně při zařazení, jak je definováno níže. Těchto parametrů by mělo být dosaženo bez augmentace růstovými faktory, transfuzemi nebo infuzemi do 28 dnů od screeningu, pokud to není vyžadováno pro SoC:

   1. Hemoglobin ≥9,0 g/dl;
   2. Absolutní počet neutrofilů >1,0 × 109/l;
   3. počet krevních destiček >75 × 109/l;
   4. Sérový bilirubin ≤ 1,5 × horní hranice normy (ULN). To se nebude týkat pacientů s potvrzeným Gilbertovým syndromem, kterým bude povoleno po konzultaci se svým lékařem.
   5. Alaninaminotransferáza (ALT) a aspartátaminotransferáza (AST) ≤2,5 × ULN.
   6. Naměřená clearance kreatininu > 40 ml/min nebo vypočtená clearance kreatininu > 40 ml/min, jak stanovil Cockcroft-Gault (za použití skutečné tělesné hmotnosti) (Cockcroft a Gault 1976).

   Muži:

   Clearance kreatininu (ml/min) = [hmotnost (kg) × (140 – věk)] / 72 × sérový kreatinin (mg/dl)

   Ženy:

   Clearance kreatininu (ml/min) = [hmotnost (kg) × (140 – věk) × 0,85] / 72 × sérový kreatinin (mg/dl)

10. Tělesná hmotnost > 30 kg při zápisu
11. Muž nebo žena. Reprodukce

12. Důkaz o postmenopauzálním stavu nebo negativní těhotenský test v moči nebo séru u žen před menopauzou. Ženy budou považovány za postmenopauzální, pokud mají amenoreu po dobu 12 měsíců bez alternativní lékařské příčiny. Platí následující požadavky specifické pro věk:

    1. Ženy mladší 50 let by byly považovány za postmenopauzální, pokud měly amenoreu po dobu 12 měsíců nebo déle po ukončení exogenní hormonální léčby a pokud mají hladiny luteinizačního hormonu a folikuly stimulujícího hormonu v postmenopauzálním rozmezí pro ústav nebo podstoupila chirurgickou sterilizaci (oboustrannou ooforektomii nebo hysterektomii).
    2. Ženy ve věku ≥ 50 let by byly považovány za postmenopauzální, pokud měly amenoreu po dobu 12 měsíců nebo déle po ukončení všech exogenní hormonální léčby, měly radiačně indukovanou menopauzu s poslední menstruací před > 1 rokem, měly chemoterapií indukovanou menopauzu s poslední menses před > 1 rokem nebo podstoupili chirurgickou sterilizaci (bilaterální ooforektomii, bilaterální salpingektomii nebo hysterektomii).

Kritéria vyloučení: Pacienti by neměli vstupovat do studie, pokud jsou splněna některá z následujících kritérií pro vyloučení:

1. Pacienti, u kterých se v rámci plánu péče uvažuje o chirurgické léčbě, jako je Pancoast nebo tumor sulcus superior.
2. Histologie smíšeného malobuněčného karcinomu plic a NSCLC.
3. Historie alogenní transplantace orgánů.

4. Aktivní nebo dříve zdokumentované autoimunitní nebo zánětlivé poruchy (včetně zánětlivého onemocnění střev [např. kolitida nebo Crohnova choroba], divertikulitida [s výjimkou divertikulózy], systémový lupus erythematodes, syndrom sarkoidózy nebo Wegenerův syndrom [granulomatóza s polyangiitidou, Gravesova choroba, revmatoidní artritida, hypofyzitida, uveitida atd.]). Následující výjimky z tohoto kritéria:

   1. Pacienti s vitiligem nebo alopecií.
   2. Pacienti s hypotyreózou (např. po Hashimotově syndromu) stabilní na hormonální substituci.
   3. Jakékoli chronické kožní onemocnění, které nevyžaduje systémovou léčbu.
   4. Pacienti bez aktivního onemocnění v posledních 5 letech při zápisu mohou být zařazeni, ale pouze po konzultaci se studijním lékařem.
   5. Pacienti s celiakií kontrolovaní pouze dietou.
5. Nekontrolované interkurentní onemocnění, včetně, ale bez omezení, probíhající nebo aktivní infekce, symptomatického městnavého srdečního selhání, nekontrolované hypertenze, nestabilní anginy pectoris, srdeční arytmie, ILD, závažných chronických GI stavů spojených s průjmem nebo psychiatrických onemocnění/sociálních situací, které by omezovaly compliance s požadavkem studie podstatně zvýšit riziko vzniku AE nebo ohrozit schopnost pacienta dát písemný informovaný souhlas.

6. Anamnéza jiné primární malignity kromě:

   1. Malignita léčená s kurativním záměrem a bez známého aktivního onemocnění ≥ 5 let před první dávkou IP a s nízkým potenciálním rizikem recidivy.
   2. Adekvátně léčená nemelanomová rakovina kůže nebo lentigo maligna bez známek onemocnění.
   3. Adekvátně léčený karcinom in situ bez známek onemocnění.
7. Leptomeningeální karcinomatóza v anamnéze.
8. Anamnéza aktivní primární imunodeficience.
9. Aktivní infekce včetně hepatitidy B (známý pozitivní výsledek povrchového antigenu hepatitidy B [HbsAg]), viru hepatitidy C (HCV) nebo viru lidské imunodeficience (HIV) (pozitivní HIV 1/2 protilátky). Pacienti s prodělanou nebo vyléčenou infekcí virem hepatitidy B (HBV) (definovanou jako přítomnost jádrové protilátky proti hepatitidě B [anti-HBc] a nepřítomnost HbsAg) jsou způsobilí. Pacienti pozitivní na protilátky proti hepatitidě C jsou způsobilí pouze v případě, že je polymerázová řetězová reakce negativní na HCV ribonukleovou kyselinu (RNA).

10. Jakákoli nevyřešená toxicita NCI CTCAE stupně ≥2 z předchozí protinádorové léčby s výjimkou alopecie, vitiliga a laboratorních hodnot definovaných v kritériích pro zařazení.

    1. Pacienti s neuropatií stupně ≥2 budou hodnoceni případ od případu po konzultaci se studijním lékařem.
    2. Pacienti s ireverzibilní toxicitou, u kterých se neočekává, že by se při léčbě durvalumabem exacerbovali, mohou být zařazeni pouze po konzultaci s lékařem studie.
11. Známá alergie nebo přecitlivělost na durvalumab nebo na kteroukoli pomocnou látku IP. Předchozí/souběžná terapie
12. Předchozí chemo-radioterapie rakoviny plic. Předchozí chirurgická resekce (tj. stadium I nebo II) je povolena.

13. Příjem živé atenuované vakcíny do 30 dnů před první dávkou IP.

    Poznámka: Pacienti, pokud jsou zapsáni, by neměli dostávat živou vakcínu během IP a do 30 dnů po poslední dávce IP.

14. Velký chirurgický zákrok (jak je definován zkoušejícím) během 28 dnů před první dávkou IP.

Poznámka: Lokální operace izolovaných lézí pro paliativní záměr je přijatelná.