Quimioimunoterapia, RT Hipofracionada e Imunoterapia de Manutenção para NSCLC Estágio III. (DEDALUS)

Critério de inclusão:

1. Capaz de dar consentimento informado assinado, o que inclui o cumprimento dos requisitos e restrições listados na CIF e neste protocolo.

2. Fornecimento de ICF assinado e datado, por escrito, antes de quaisquer procedimentos específicos de estudo obrigatório, amostragem e análises.

   Idade

3. 18 anos ou mais no momento da assinatura do ICF. Tipo de paciente e características da doença
4. NSCLC documentado histológica ou citologicamente com doença de estágio III irressecável localmente avançada (de acordo com o manual de estadiamento IASLC versão 8 [IASLC 2016]). A tomografia por emissão de pósitrons (PET)/TC, a ressonância magnética cerebral e a ultrassonografia endobrônquica com biópsia são altamente recomendadas no momento do diagnóstico.
5. Os pacientes com doença mensurável avaliada no início do estudo por CT/MRI serão incluídos neste estudo.
6. Deve ter uma expectativa de vida de pelo menos 12 semanas na inscrição.
7. OMS/ECOG PS 0-1.
8. Paciente não elegível para radioterapia concomitante de acordo com a avaliação do investigador

9. Função adequada de órgão e medula na inscrição, conforme definido abaixo. Esses parâmetros devem ser alcançados sem aumento por fatores de crescimento, transfusões ou infusões dentro de 28 dias após a triagem, a menos que seja necessário para SoC:

   1. Hemoglobina ≥9,0 g/dL;
   2. Contagem absoluta de neutrófilos >1,0 × 109/L;
   3. Contagem de plaquetas >75 × 109/L;
   4. Bilirrubina sérica ≤1,5 ​​× limite superior do normal (LSN). Isso não se aplica a pacientes com síndrome de Gilbert confirmada, que poderão consultar seu médico.
   5. Alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) ≤2,5 × LSN.
   6. Depuração de creatinina medida >40 mL/min ou depuração de creatinina calculada >40 mL/min, conforme determinado por Cockcroft-Gault (usando o peso corporal real) (Cockcroft e Gault 1976).

   Homens:

   Depuração de creatinina (mL/min) = [Peso (kg) × (140 - Idade)] / 72 × creatinina sérica (mg/dL)

   Fêmeas:

   Depuração de creatinina (mL/min) = [Peso (kg) × (140 - Idade) × 0,85] / 72 × creatinina sérica (mg/dL)

10. Peso corporal > 30 kg no momento da inscrição
11. Macho ou fêmea. Reprodução

12. Evidência de status pós-menopausa, ou teste de gravidez urinário ou sérico negativo para pacientes do sexo feminino na pré-menopausa. As mulheres serão consideradas pós-menopáusicas se tiverem estado amenorréicas durante 12 meses sem uma causa médica alternativa. Os seguintes requisitos específicos de idade se aplicam:

    1. Mulheres com menos de 50 anos de idade seriam consideradas pós-menopáusicas se estivessem amenorréicas por 12 meses ou mais após a interrupção dos tratamentos hormonais exógenos e se tivessem níveis de hormônio luteinizante e hormônio folículo-estimulante na faixa pós-menopausa para a instituição ou submetidas à esterilização cirúrgica (ooforectomia bilateral ou histerectomia).
    2. Mulheres ≥50 anos de idade seriam consideradas pós-menopáusicas se estivessem amenorréicas por 12 meses ou mais após a interrupção de todos os tratamentos hormonais exógenos, tivessem menopausa induzida por radiação com última menstruação >1 ano atrás, tivessem menopausa induzida por quimioterapia com a última menstruação >1 ano atrás ou submetida a esterilização cirúrgica (ooforectomia bilateral, salpingectomia bilateral ou histerectomia).

Critérios de exclusão: Os pacientes não devem entrar no estudo se algum dos seguintes critérios de exclusão for cumprido:

1. Pacientes que possuem doenças consideradas para tratamento cirúrgico como parte de seu plano de cuidados, como Pancoast ou tumores do sulco superior.
2. Histologia mista de câncer de pulmão de pequenas células e NSCLC.
3. História do transplante alogênico de órgãos.

4. Distúrbios autoimunes ou inflamatórios ativos ou previamente documentados (incluindo doença inflamatória intestinal [por exemplo, colite ou doença de Crohn], diverticulite [com exceção de diverticulose], lúpus eritematoso sistêmico, síndrome de sarcoidose ou síndrome de Wegener [granulomatose com poliangiite, doença de Graves, artrite reumatóide, hipofisite, uveíte, etc]). As seguintes são exceções a este critério:

   1. Pacientes com vitiligo ou alopecia.
   2. Pacientes com hipotireoidismo (por exemplo, após síndrome de Hashimoto) estáveis ​​com reposição hormonal.
   3. Qualquer condição crônica da pele que não requer terapia sistêmica.
   4. Pacientes sem doença ativa nos últimos 5 anos na inscrição podem ser incluídos, mas somente após consulta com o médico do estudo.
   5. Pacientes com doença celíaca controlados apenas com dieta.
5. Doença intercorrente não controlada, incluindo, mas não limitada a, infecção ativa ou contínua, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, hipertensão não controlada, angina pectoris instável, arritmia cardíaca, DPI, condições gastrointestinais crônicas graves associadas a diarreia ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam a adesão com a exigência do estudo, aumentam substancialmente o risco de incorrer em EAs ou comprometem a capacidade do paciente de fornecer consentimento informado por escrito.

6. História de outra malignidade primária, exceto por:

   1. Malignidade tratada com intenção curativa e sem doença ativa conhecida ≥5 anos antes da primeira dose de IP e de baixo risco potencial de recorrência.
   2. Câncer de pele não melanoma adequadamente tratado ou lentigo maligno sem evidência de doença.
   3. Carcinoma in situ adequadamente tratado sem evidência de doença.
7. História de carcinomatose leptomeníngea.
8. História de imunodeficiência primária ativa.
9. Infecção ativa, incluindo hepatite B (resultado positivo conhecido do antígeno de superfície da hepatite B [HbsAg]), vírus da hepatite C (HCV) ou vírus da imunodeficiência humana (HIV) (anticorpos HIV 1/2 positivos). Pacientes com infecção passada ou resolvida pelo vírus da hepatite B (HBV) (definida como a presença de anticorpo core da hepatite B [anti-HBc] e ausência de HbsAg) são elegíveis. Pacientes positivos para anticorpos contra hepatite C são elegíveis apenas se a reação em cadeia da polimerase for negativa para ácido ribonucléico (RNA) do HCV.

10. Qualquer toxicidade não resolvida de NCI CTCAE Grau ≥2 de terapia anticancerígena anterior, com exceção de alopecia, vitiligo e os valores laboratoriais definidos nos critérios de inclusão.

    1. Os pacientes com neuropatia de grau ≥2 serão avaliados caso a caso após consulta com o médico do estudo.
    2. Pacientes com toxicidade irreversível sem expectativa razoável de exacerbação pelo tratamento com durvalumabe podem ser incluídos somente após consulta com o médico do estudo.
11. Alergia ou hipersensibilidade conhecida ao durvalumabe ou a qualquer um dos excipientes IP. Terapia prévia/concomitante
12. Quimiorradioterapia prévia para câncer de pulmão. A ressecção cirúrgica prévia (ou seja, Estágio I ou II) é permitida.

13. Recebimento de vacina viva atenuada até 30 dias antes da primeira dose de IP.

    Nota: Os pacientes, se inscritos, não devem receber vacina viva enquanto estiverem recebendo IP e até 30 dias após a última dose de IP.

14. Procedimento cirúrgico importante (conforme definido pelo investigador) dentro de 28 dias antes da primeira dose de IP.

Nota: A cirurgia local de lesões isoladas para fins paliativos é aceitável.