Chemioimmunoterapia, RT ipofrazionata e immunoterapia di mantenimento per NSCLC in stadio III. (DEDALUS)

Criterio di inclusione:

1. In grado di fornire il consenso informato firmato, che include il rispetto dei requisiti e delle restrizioni elencate nell'ICF e nel presente protocollo.

2. Fornitura di ICF scritto, firmato e datato prima di qualsiasi procedura, campionamento e analisi specifici dello studio obbligatorio.

   Età

3. 18 anni o più al momento della firma dell'ICF. Tipo di paziente e caratteristiche della malattia
4. NSCLC documentato istologicamente o citologicamente con malattia di stadio III localmente avanzato e non resecabile (secondo lo IASLC Staging Manual Version 8 [IASLC 2016]). La tomografia a emissione di positroni (PET)/TC, la risonanza magnetica cerebrale e l'ecografia endobronchiale con biopsia sono altamente incoraggiate alla diagnosi.
5. In questo studio verranno inseriti pazienti con malattia misurabile valutata al basale mediante TC/MRI.
6. Deve avere un'aspettativa di vita di almeno 12 settimane al momento dell'iscrizione.
7. OMS/ECOG PS 0-1.
8. Paziente non idoneo per la chemioterapia concomitante secondo la valutazione dello sperimentatore

9. Adeguata funzione degli organi e del midollo al momento dell'arruolamento come definito di seguito. Questi parametri devono essere raggiunti senza l'aumento di fattori di crescita, trasfusioni o infusioni entro 28 giorni dallo screening, a meno che non sia richiesto per SoC:

   1. Emoglobina ≥9,0 g/dL;
   2. Conta assoluta dei neutrofili >1,0 × 109/L;
   3. Conta piastrinica >75 × 109/L;
   4. Bilirubina sierica ≤1,5 ​​× limite superiore della norma (ULN). Ciò non si applicherà ai pazienti con sindrome di Gilbert confermata, che saranno ammessi in consultazione con il proprio medico.
   5. Alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST) ≤2,5 × ULN.
   6. Clearance della creatinina misurata >40 mL/min o clearance della creatinina calcolata >40 mL/min come determinato da Cockcroft-Gault (utilizzando il peso corporeo effettivo) (Cockcroft e Gault 1976).

   Maschi:

   Clearance della creatinina (mL/min) = [Peso (kg) × (140 - Età)] / 72 × creatinina sierica (mg/dL)

   Femmine:

   Clearance della creatinina (mL/min) = [Peso (kg) × (140 - Età) × 0,85] / 72 × creatinina sierica (mg/dL)

10. Peso corporeo >30 kg all'arruolamento
11. Maschio o femmina. Riproduzione

12. Evidenza dello stato post-menopausa o test di gravidanza urinario o sierico negativo per le pazienti di sesso femminile in pre-menopausa. Le donne saranno considerate in post-menopausa se sono state amenorroiche per 12 mesi senza una causa medica alternativa. Si applicano i seguenti requisiti specifici per età:

    1. Le donne <50 anni di età sarebbero considerate in post-menopausa se sono state amenorroiche per 12 mesi o più dopo la cessazione dei trattamenti ormonali esogeni e se hanno livelli di ormone luteinizzante e di ormone follicolo-stimolante nell'intervallo post-menopausa per l'istituzione o sottoposti a sterilizzazione chirurgica (ooforectomia bilaterale o isterectomia).
    2. Le donne di età ≥50 anni sarebbero considerate in post-menopausa se sono state amenorroiche per 12 mesi o più dopo la cessazione di tutti i trattamenti ormonali esogeni, hanno avuto una menopausa indotta da radiazioni con l'ultima mestruazione >1 anno fa, hanno avuto una menopausa indotta da chemioterapia con l'ultima mestruazioni > 1 anno fa, o sottoposti a sterilizzazione chirurgica (ooforectomia bilaterale, salpingectomia bilaterale o isterectomia).

Criteri di esclusione: i pazienti non devono entrare nello studio se uno dei seguenti criteri di esclusione è soddisfatto:

1. Pazienti che hanno una malattia considerata per il trattamento chirurgico come parte del loro piano di assistenza, come Pancoast o tumori del solco superiore.
2. Istologia mista carcinoma polmonare a piccole cellule e NSCLC.
3. Storia del trapianto d'organo allogenico.

4. Malattie autoimmuni o infiammatorie attive o precedentemente documentate (inclusa malattia infiammatoria intestinale [p. artrite reumatoide, ipofisite, uveite, ecc]). Fanno eccezione a questo criterio:

   1. Pazienti con vitiligine o alopecia.
   2. Pazienti con ipotiroidismo (p. es., a seguito della sindrome di Hashimoto) stabili con terapia ormonale sostitutiva.
   3. Qualsiasi condizione cronica della pelle che non richieda una terapia sistemica.
   4. I pazienti senza malattia attiva negli ultimi 5 anni al momento dell'arruolamento possono essere inclusi, ma solo dopo aver consultato il Medico dello Studio.
   5. Pazienti con malattia celiaca controllati dalla sola dieta.
5. Malattie intercorrenti non controllate, incluse ma non limitate a, infezione in corso o attiva, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, ipertensione incontrollata, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca, ILD, gravi condizioni gastrointestinali croniche associate a diarrea o malattie psichiatriche/situazioni sociali che limiterebbero la compliance con il requisito dello studio, aumentare sostanzialmente il rischio di incorrere in eventi avversi o compromettere la capacità del paziente di fornire il consenso informato scritto.

6. Storia di un altro tumore maligno primitivo ad eccezione di:

   1. Tumori maligni trattati con intento curativo e senza malattia attiva nota ≥5 anni prima della prima dose di IP e con basso rischio potenziale di recidiva.
   2. Cancro della pelle non melanoma adeguatamente trattato o lentigo maligna senza evidenza di malattia.
   3. Carcinoma in situ adeguatamente trattato senza evidenza di malattia.
7. Storia di carcinomatosi leptomeningea.
8. Storia di immunodeficienza primaria attiva.
9. Infezione attiva inclusa l'epatite B (risultato positivo noto per l'antigene di superficie dell'epatite B [HbsAg]), il virus dell'epatite C (HCV) o il virus dell'immunodeficienza umana (HIV) (anticorpi HIV 1/2 positivi). I pazienti con un'infezione da virus dell'epatite B (HBV) pregressa o risolta (definita come presenza di anticorpi core dell'epatite B [anti-HBc] e assenza di HbsAg) sono idonei. I pazienti positivi per l'anticorpo dell'epatite C sono idonei solo se la reazione a catena della polimerasi è negativa per l'acido ribonucleico (RNA) dell'HCV.

10. Qualsiasi tossicità irrisolta di grado NCI CTCAE ≥2 da precedente terapia antitumorale ad eccezione di alopecia, vitiligine e valori di laboratorio definiti nei criteri di inclusione.

    1. I pazienti con neuropatia di grado ≥2 saranno valutati caso per caso dopo aver consultato il medico dello studio.
    2. I pazienti con tossicità irreversibile per cui non si prevede ragionevolmente di essere esacerbati dal trattamento con durvalumab possono essere inclusi solo dopo aver consultato il medico dello studio.
11. Allergia o ipersensibilità nota a durvalumab o a uno qualsiasi degli eccipienti IP. Terapia precedente/concomitante
12. Precedente chemio-radioterapia per cancro ai polmoni. È consentita una precedente resezione chirurgica (cioè stadio I o II).

13. Ricezione di vaccino vivo attenuato entro 30 giorni prima della prima dose di IP.

    Nota: i pazienti, se arruolati, non devono ricevere vaccini vivi mentre ricevono IP e fino a 30 giorni dopo l'ultima dose di IP.

14. Procedura chirurgica maggiore (come definita dallo sperimentatore) entro 28 giorni prima della prima dose di IP.

Nota: la chirurgia locale di lesioni isolate a scopo palliativo è accettabile.