Čas v cíli glukózové nemocnice (TIGHT)

Přehled protokolu:

• Tým pro řízení glukózy (GMT) na každém místě identifikuje potenciálně způsobilé pacienty.
• Po informovaném souhlasu a potvrzení způsobilosti bude každý účastník náhodně zařazen do standardní nebo intenzivní cílové skupiny.

• Řízení glukózy ve standardní cílové skupině se bude řídit obvyklou praxí nemocnice s použitím inzulínu pro řízení glukózy s cílovou koncentrací glukózy 140-180 mg/dl.

  - Bude opotřebován maskovaný snímač CGM.

• Řízení glukózy v Intensive Target Group bude zahrnovat pečlivé sledování GMT na místě, aby se maximalizovalo procento hodnot glukózy v rozmezí 90 až 130 mg/dl.

  • Monitorování glukózy bude zahrnovat CGM v reálném čase. GMT nemocnice bude monitorovat data CGM. Informace z CGM budou použity pro budoucí změny v řízení podávání inzulinu a pro monitorování bezpečnosti, zejména u hypoglykémie. V podstatě bude CGM ve studii použito doplňkově.
  • Validace CGM proběhne během 2-6 hodin po vložení senzoru a musí být v rozmezí 20 % od výsledku glykémie >100 mg/dl pro dvě po sobě jdoucí měření glykémie. Pokud je výsledek hladiny glukózy v krvi <100 mg/dl, musí být odpovídající hodnota CGM v rozmezí 20 mg/dl od hodnoty glukózy v krvi. Validace CGM bude probíhat minimálně dvakrát denně.
• Aplikace inzulínu bude založena na obvyklém protokolu na místě. Ošetřovatelský personál nemocnice se bude řídit svými institucionálními SOP s ohledem na frekvenci testování KG a použití výsledků testů KG pro podávání inzulinu v jídle a korekce. Ošetřující personál nebude v tomto ohledu využívat CGM.
• Účast ve studii bude ukončena v době propuštění z nemocnice, 10 dnů po randomizaci, v době převozu na JIP nebo úmrtí.

Plán zajištění kvality:

Určení pracovníci Koordinačního centra budou odpovědní za udržování systémů zajištění kvality (QA) a kontroly kvality (QC), aby bylo zajištěno, že klinická část studie bude provedena a data budou generována, dokumentována a hlášena v souladu s protokolem, Good Clinical Praxe (GCP) a příslušné regulační požadavky, jakož i zajištění ochrany práv a blahobytu účastníků zkušebního období a toho, že hlášená zkušební data jsou přesná, úplná a ověřitelná. Při sledování bude prioritou způsobilost, informovaný souhlas, dokončení zadávání údajů a nežádoucí příhody.

Ověření zdrojových dat:

Údaje o studii budou získány od účastníka, z EHR účastníka a z CGM. Údaje EHR budou buď přepsány z EHR do eCRF na webových stránkách studie, nebo budou elektronicky přeneseny do Koordinačního centra.

Standardní operační postupy:

1. Nábor a registrace pacientů:

   Nábor bude zahrnovat identifikaci hospitalizovaných pacientů v každém klinickém centru, kteří splňují kritéria způsobilosti pro studii. Nebude vyvíjeno žádné konkrétní úsilí na podporu náboru kromě informování nemocničního personálu o studii.

   Zápis bude pokračovat s cílem, aby do randomizované studie vstoupilo alespoň 120 účastníků, ale ne více než 150. Screening způsobilosti bude proveden ze zdravotní dokumentace před podpisem informovaného souhlasu. Jakmile je tedy podepsán informovaný souhlas, randomizace proběhne rychle. Účastníkům, kteří podepsali souhlas, může být povoleno pokračovat ve studii, pokud jsou způsobilí, i když bylo dosaženo cíle randomizace.

   Účastníci studie se budou rekrutovat ze 3–6 klinických center ve Spojených státech. Budou zahrnuti všichni způsobilí účastníci bez ohledu na pohlaví, rasu nebo etnický původ. Neexistuje žádné omezení počtu účastníků, kteří se mají zapsat na každé místo, aby se dosáhlo celkového náborového cíle.

2. Sběr a testování dat:

   • Po podepsání informovaného souhlasu se všem potenciálním účastnicím, které jsou ženami ve fertilním věku, provede těhotenský test v séru nebo moči, pokud nebyl od přijetí do nemocnice proveden.
   • Údaje z EHR budou zaznamenány do databáze studie. Informace o anamnéze budou zahrnovat anamnézu diabetu, další zdravotní stavy, léky, výšku a hmotnost, HbA1c (během hospitalizace nebo naposledy před přijetím) a další relevantní laboratorní hodnoty. Zdravotní stav, který vedl k přijetí do nemocnice, bude zaznamenán.

3. Údaje zaznamenané pro studium (kromě údajů shromážděných při zápisu):

   Na konci hospitalizace nebo 10 dnů od randomizace budou zaznamenaná data zahrnovat:

   • Životní funkce (krevní tlak, srdeční frekvence, teplota a saturace kyslíkem, pokud se používá kyslík)
   • BGM
   • Inzulin podávaný každý den: typ inzulinu, cesta (IV nebo SQ), počet jednotek
   • Všechny zdravotní stavy, které vznikly během hospitalizace
   • Datum převozu na JIP
   • Přijaté léky
   • Všechny kódované diagnózy propuštění včetně živých nebo mrtvých

   • Laboratoře (pokud jsou měřeny/dostupné), jako například:

     • Při přijetí a před randomizací (pokud je k dispozici)

       • Hematokrit a hemoglobin
       • Elektrolyty (sodík, draslík, hydrogenuhličitan)
       • Funkce jater (ALT)
       • Testování na COVID-19

     • Všechna měření (při přijetí a při aktivním studiu)

       • Glukóza
       • HbA1c
       • Kreatinin/eGFR
4. Hlášení nežádoucích příhod:

SAE, které mohou souviset se studijním zařízením nebo účastí ve studii, a UADE musí být nahlášeny koordinačnímu centru do 24 hodin poté, co se o události místo dozvědělo. K tomu může dojít telefonicky nebo e-mailem, případně vyplněním online formuláře pro závažné nežádoucí příhody a formuláře pro problém se zařízením. Není-li formulář na začátku vyplněn, měl by se soutěžit co nejdříve poté, co bude k dispozici dostatek informací pro vyhodnocení události. Všechny ostatní ADE podléhající hlášení a další AE podléhající hlášení by měly být předloženy vyplněním on-line formuláře do 7 dnů od okamžiku, kdy se web o události dozvěděl. Koordinační centrum uvědomí všechny zúčastněné zkoušející o všech nežádoucích příhodách, které jsou závažné, související a neočekávané. Oznámení bude učiněno do 10 pracovních dnů poté, co se Koordinační centrum o události dozví. Každý hlavní zkoušející je odpovědný za hlášení závažných nežádoucích příhod souvisejících se studií a za dodržování jakýchkoli dalších požadavků na hlášení specifických pro jeho/její institucionální kontrolní výbor nebo etický výbor. Pokud je dohlížejícím IRB JCHR, musí pracoviště hlásit všechny závažné související nežádoucí příhody do sedmi kalendářních dnů. Po obdržení kvalifikační události sponzor prošetří událost, aby zjistil, zda je potvrzena UADE, a pokud je to uvedeno, oznámí výsledky vyšetřování všem dohlížejícím IRB a FDA do 10 pracovních dnů poté, co se sponzor dozvěděl o UADE za 21CFR 812,46(b). Lékařský monitor musí určit, zda UADE nepředstavuje pro účastníky nepřiměřené riziko. Pokud ano, lékařský monitor musí zajistit, aby všechna vyšetření nebo části vyšetření představující toto riziko byly co nejdříve ukončeny, nejpozději však do 5 pracovních dnů poté, co lékař toto rozhodnutí učiní, a nejpozději do 15 pracovních dnů po prvním obdržení oznámení UADE.

Velikost vzorku:

Velikost vzorku byla vypočtena pro srovnání průměrné hladiny glukózy v léčebné skupině:

Celková velikost vzorku byla vypočítána jako N=110 pro následující předpoklady: dvě randomizovaná ramena, 90% síla, 25 mg/dl rozdíl v průměrné glukóze mezi léčebnými skupinami, SD 40 mg/dl a 2-stranný typ 1 chyba 0,05.

Celková velikost vzorku byla zvýšena na N=150, aby se zohlednily potenciální výpadky a neúplné údaje o glykémii CGM v důsledku předčasného propuštění z nemocnice.

Pro procento času < 54 mg/dl bude statistická síla > 99 % pro prokázání non-inferiority: dvě randomizovaná ramena, celková velikost vzorku N=110, standardní odchylka 1 %, žádný rozdíl a alfa = 0,025 .

Plán statistické analýzy:

Studie má primární výsledky měřené pomocí CGM po dobu až 10 dnů po randomizaci; průměrná glukóza testovaná mezi skupinami na superioritu a % času <54 mg/dl testované k prokázání non-inferiority intenzivní léčby ve srovnání se standardní léčbou. Intervence bude považována za účinnou pouze tehdy, budou-li splněny oba koncové body.

Nulové/alternativní hypotézy jsou:

1. Průměrná glukóza

   1. Nulová hypotéza: Mezi standardními a intenzivními skupinami není žádný rozdíl v průměrné glykémii.
   2. Alternativní hypotéza: Průměrná hladina glukózy je odlišná ve skupině Standardní a Intenzivní.

2. Procento času <54 mg/dl

   1. Nulová hypotéza: Mezi intenzivní a standardní skupinou existuje absolutní průměrný rozdíl alespoň 1 % v procentuálním čase <54 mg/dl.
   2. Alternativní hypotéza: Mezi intenzivní a standardní skupinou existuje absolutní průměrný rozdíl menší než 1 % v procentuálním čase <54 mg/dl.